Le récepteur à domaine discoïdine de type I est un facteur clé dans la progression de la glomérulonéphrite à croissants

Discoidin domain receptor 1 is a key factor in the progression of crescentic glomerulonephritis

• Auteur / Autrice : Monique Blake Ngono-Kerroch
• Direction : Jean-Claude Dussaule
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glomérulopathies

Fibrose

Rein

Épidémiologie

Insuffisance rénale chronique

Résumé

De nombreux travaux ont montré que la réaction inflammatoire chronique était favorisée par la liaison du collagène aux récepteurs à domaine discoïdine de type 1 (DDR1). L'objectif de cette étude était d'étudier le rôle de DDR1 dans le modèle dit passif de glomérulonéphrite à anticorps anti-membrane basale glomérulaire (GN). La GN a été induite chez la souris n'exprimant pas DDR1 (DDR1-/-) et les souris témoins par l’administration de sérum de lapin néphrotoxique. Chez les souris témoins, l’induction de la GN s’accompagne d’une surexpression glomérulaire de DDR1. La délétion du gène DDR1 protège la fonction rénale avec une réduction de la protéinurie (5,82 ± 1,07 g / vs. 14,40 ± 2,04 mmol g / mmol creat à J17) et de l’urée plasmatique et une survie très améliorée à plus de 70% de la cohorte initiale à J43 vs. 10% chez les témoins. L’histologie à différentes périodes de progression de la maladie (J4, J8 et J17) est très altérée chez les souris témoins avec une diminution d’expression de la néphrine, des dépôts vasculaires de fibrine, la présence de croissants glomérulaires et de dilatations tubulaires, une réaction inflammatoire à prédominance macrophagique et des dépôts interstitiels de collagène. Chez les souris DDR1 -/-, l’ensemble de ces paramètres est amélioré et les protéines d’adhésion (ICAM, VCAM), cytokines (IL-1 Bêta), chémokines (MCP-1), facteurs pro-fibrosants (TGF Bêta, PAI-1) sont moins exprimés. La mise en évidence in vitro d’une stimulation de la synthèse de DDR1 par des podocytes en culture en présence d’IL-1 bêta suggère l’existence d’une boucle amplificatrice de la réaction inflammatoire par l’interaction entre les cellules inflammatoires produisant l’IL-1 bêta et les podocytes exprimant DDR1. La surexpression glomérulaire de DDR1 dans des biopsies rénales de patients présentant une glomérulonéphrite extra-capillaire alors que ce récepteur est physiologiquement présent dans la paroi des artériolaires, valide le modèle animal tandis que la reproduction de la protection contre la GN des souris DDR1 -/- par l’utilisation d’oligonucléotides antisens bloquant la synthèse de DDR-1 est un argument supplémentaire en faveur de l’utilisation thérapeutique d’antagonistes de ce récepteur dans les néphropathies chroniques comportant une phase inflammatoire initiale