Mcm4 : premier défaut génétique associé à une perte sélective des cellules NK chez l'homme

Mcm4 : first genetic defect associated to NK cells deficiency in human

• Auteur / Autrice : Laure Gineau
• Direction : Jean-Laurent Casanova
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique humaine
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

ADN -- Réplication

Cellules NK

Viroses

Immunologie

Résumé

Les cellules Natural Killer (NK) chez la souris ont été caractérisées comme jouant un rôle important et non redondant au niveau de l’immunité antivirale et anti-tumorale. Chez l’homme, en revanche, leur fonction est mal définie dû notamment à l’absence de déficits immunitaires spécifiques en cellules NK. Au sein d’une large famille consanguine, nous décrivons six enfants présentant un défaut spécifique en cellules NK associé à un retard de croissance intra- et extra-utérin et à un taux élevé de cassures d’ADN dans leurs lymphocytes. Certains des patients ont développé des infections virales sévères et pour l’un d’entre eux un désordre lymphoprolifératif. Le criblage de la région du chromosome 8, identifiée par une analyse de liaison, a permis l’indentification d’une mutation homozygote dans le gène MCM4, gène impliqué dans la réplication de l’ADN chez les eucaryotes. L’expression ubiquitaire de ce gène explique le phénotype développemental de ces patients et le phénotype de cassures d’ADN retrouvé dans leurs lymphocytes et fibroblastes. L’analyse fine du phénotype immunologique a permis de montrer l’absence spécifique d’une sous-population des cellules NK. Cette sous-population représente le stade terminal de différenciation des cellules NK, les NK CD56dim. Celles-ci possèdent une activité majoritairement cytotoxique, activité impliquée dans la première phase de la réponse immunitaire innée induite par les cellules NK. L’identification de ces familles, ainsi que la découverte du premier gène associé à un défaut spécifique en cellules NK, permet de démontrer l’implication de ces cellules dans l’immunité antivirale et de mieux comprendre leur voie de développement