Bases moléculaires de la progression des maladies rénales chroniques : rôle de la voie AKT et de STAT3

Molecular basis of chronic kidney disease progrssion : the role of AKT and STAT3

• Auteur / Autrice : Frank Bienaimé
• Direction : Fabiola Terzi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibroblastes

Insuffisance rénale chronique

Maladies rénales

Résumé

La maladie rénale chronique (MRC) a récemment émergé comme un enjeu majeur de santé publique. Toute atteinte rénale, quelle qu’en soit la cause, abouti à une réduction du nombre de néphrons. Cette réduction néphronique (Nx) est compensée par la mise en oeuvre dans les néphrons restants de processus adaptatifs complexes. Si la perte néphronique est suffisamment importante, le parenchyme rénal va subir des altérations progressives aboutissant au déclin de la fonction rénale. Les mécanismes moléculaires impliqués dans ces phénomènes sont mal connus et les possibilités thérapeutiques limitées. Nous avons montré que, chez la souris, la Nx entraîne une activation d’AKT dans les podocytes. Nous avons pu établir la fonction de cruciale d’AKT2 dans ces cellules. En effet, l’inactivation d’Akt2 a pour conséquence: (i) une atonie de la voie AKT dans les podocytes, (ii) une augmentation de l’apoptose glomérulaire et de la raréfaction podocytaire et (iii) une aggravation des lésions glomérulaires. Parallèlement, nos résultats indiquent que STAT3 joue un rôle important dans la progression des lésions rénales. Après avoir mis en évidence, au cours du processus de détérioration rénale, une activation de STAT3 prédominante dans les tubules rénaux, nous avons montré que l’inactivation spécifique de Stat3 dans cette partie du néphron réduisait drastiquement les lésions tubulo-interstitielles après Nx. En associant une analyse du transcriptome rénal et une prédiction des sites de liaison de STAT3 sur le génome, nous avons identifié 570 cibles potentielles de STAT3 et montré que l’inactivation de Stat3 réduisait spécifiquement l’expression de facteurs clés de la progression des MRC