Recherche Avancée

Thèse soutenue

Contrôle de la réponse immunitaire dirigée contre le facteur VIII thérapeutique

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Auteur / Autrice : Yann Meslier
Direction : Sébastien Lacroix-Desmazes
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

FR

Mots clés contrôlés

Plasmocytes
Bortézomib
Facteur antihémophilique A

Résumé

FR

L’administration de FVIII thérapeutique aux patients hémophiles A induit, chez 10 à 30 % d’entre eux, une réponse alloimmune et l’apparition d’IgG anti-FVIII qui inhibent l’activité procoagulante du FVIII. L’apparition des inhibiteurs du FVIII rend tout traitement ultérieur inefficace, a des conséquences dramatiques sur la qualité de vie des patients, et entraîne une augmentation considérable du coût des traitements. Des stratégies existent en clinique pour éliminer les inhibiteurs chez les patients hémophiles A. Bien qu’efficaces, ces différentes stratégies d’éradication des inhibiteurs sont coûteuses, peu spécifiques du FVIII, et leur application contraignante pour les patients. Durant ma thèse, j’ai exploré de nouvelles approches d’immunointervention dans le but de contrôler la réponse immunitaire anti-FVIII dans un modèle murin d’hémophilie A sévère. La première approche consistait à éliminer les plasmocytes spécifiques du FVIII à l’aide d’un inhibiteur du protéasome, le bortezomib. Son utilisation prévenait le développement de la réponse anti-FVIII chez les souris naïves, mais ne réduisait pas le titre d’inhibiteur une fois la réponse anti-FVIII déclarée. La seconde approche montrait que le transfert d’IgG anti-FVIII maternelles, pendant la gestation et la lactation, retardait l’apparition des inhibiteurs chez la progéniture à l’âge adulte. La dernière approche, qui consistait à induire une tolérance centrale au FVIII par transfert materno-fœtal de constructions FVIII-Ig chez la souris hémophile A, reste à être validée. Des résultats positifs permettraient d’envisager une application clinique dans la prévention des réponses contre des protéines thérapeutiques