Etude de l'interaction de la cytokératine 8 et de la protéine CFTR : nouvelle cible thérapeutique pour la mucoviscidose

The interaction between cytokeratin 8 and CFTR : a new therapeutic target in cystic fibrosis

• Auteur / Autrice : Julien Colas
• Direction : Mario Ollero
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phénylalanine

Nucléotides

Poumon -- Maladies

Mucoviscidose

Résumé

La mucoviscidose est une maladie génétique létale causée par des mutations du gène cftr CFTR , la plus fréquente est la délétion d’une Phénylalanine en position 508 (F508del) au sein du domaine de liaison aux nucléotides 1 (NBD1). Cette mutation est responsable d’un transport intracellulaire défectueux de la protéine CFTR, qui est dégradée avant d’atteindre la membrane plasmique. Le défaut d’adressage est à l’origine de l’absence de sécrétion des ions chlorure corrélée à l’absorption accrue d’ions sodium, entrainant la présence d’un mucus épais et visqueux à la surface des cellulesde l’ épithélialesum pulmonaires. Ce projet de thèse s’est focalisé sur l’étude deous nous sommes intéressés à l’interaction entre la protéine CFTR et le réseau de cytokératines. Les résultats de nos travaux, nous ont conduit à explorer L’explorer d’une nouvelle piste potentiellement thérapeutiques basée sur l’inhibition de l’interaction entre la cytokératine 8 (K8) et la forme mutée F508del-CFTR dans la mucoviscidose, en utilisant pendant 72h desune approche siRNA). Cette approche a été testée dans un modèle cellulaire HeLa et dans un modèle murin F508del/F508del. Dans les deux cas Cce traitement a permis d’adresser la protéine mutée à la membrane plasmique. La de restaureration de la fonction CFTR. L’ensemble de ces résultats suggère que l’augmentation d’expression l’activation de F508del-CFTR induite par une diminution de l’expression dea K8 et de l’interaction entre ces deux protéines, pourrait être représenter une piste thérapeutique dans la mucoviscidose chez des patients porteurs de la mutation F508del