Recherche Avancée

Thèse soutenue

Exploration des mécanismes physiopathlogiques à l'origine du syndrome de Rett

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Auteur / Autrice : Juliette Nectoux
Direction : Thierry Bienvenu
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Paris 5

Résumé

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Le syndrome de Rett (RTT) est une encéphalopathie neurodéveloppante sévère touchant presque exclusivement les filles. Sur le plan clinique, la pathologie est caractérisée par un développement apparemment normal jusqu'à 6-18 mois, suivi d'une période de régression suggérant un arrêt de développement du cerveau, et durant laquelle une perte des acquisitions motrices et psychiques est observée. Sur le plan neuro-anatomique, les malades présentent une microcéphalie associée à des anomalies qualitatives des cellules neuronales, tant fonctionnelles que morphologiques. En 1999, des mutations du gène MECP2, codant pour une protéine de liaison à l'ADN, ont été identifiées chez la grande majorité des patientes présentant la forme typique du RTT, ainsi que chez la moitié des patientes présentant une forme atypique. En 2004, le gène CDKL5 codant pour une protéine kinase, a été impliqué dans les formes atypiques avec épilepsie précoce. Malgré dix années de recherches intensives tentant de lier les mutations de ces gènes aux désordres neurologiques observés, nous ignorons toujours quel est le rôle précis de MeCP2, sur quels gènes agit cette protéine, et quelles sont les conséquences moléculaires du déficit de MeCP2. De plus, la similarité des phénotypes et la mise en évidence d'une interaction in vitro entre les protéines MeCP2 et CDKL5 suggèrent que ces deux protéines pourraient intervenir dans une même voie de signalisation. Mes travaux de thèse se sont articulés autour de trois axes : (i) l'identification des cibles moléculaires de la protéine MeCP2, (ii) l'identification des gènes dérégulés lors d'un déficit en CDKL5, et l'étude de la potentialité d'une voie commune de signalisation entre MeCP2 et CDKL5, et (iii) l'étude des conséquences fonctionnelles de la dérégulation des cibles de MeCP2. Grâce à l'utilisation d'un modèle de cultures clonales de fibroblastes humains issus de patientes atteintes du syndrome de Rett, nous avons pu mettre en évidence des cibles directes et indirectes de l'action de MeCP2. Certaines de ces cibles sont notamment impliquées dans la régulation de l'arborisation dendritique, la modulation de la synaptogénèse et la dynamique du cytosquelette et tendent à confirmer les anomalies de maturation et de maintien du réseau neuronal à l'origine des perturbations neuropathologiques observées chez les patientes. Nous avons également pu identifier les dérégulations transcriptionnelles consécutives au déficit en CDKL5 et montrer que MeCP2 et CDKL5 ne partagaient probablement pas la même voie de signalisation. De façon intéressante, les anomalies d'expression transcriptionnelles mises en évidence lors de la perte de fonction de CDKL5 pourraient également être impliquées dans l'altération de la morphogénèse dendritique observée chez les patientes, sugge��rant que, même si les protéines MeCP2 et CDKL5 n'empruntent pas les mêmes voies, un défaut de l'une ou l'autre de ces protéines aboutirait à des conséquences similaires qur la morphologie neuronale. Dans l'ensemble, nos travaux ont permis une progression de la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine du syndrome de Rett, mettant en lumière l'importance du rôle de MeCP2 dans la régulation de la stabilité des microtubules, et soulignant le rôle majeur des astrocytes dans cette pathologie.