Effet du monoxyde d'azote inhalé sur les lésions du poumon et du cerveau en développement

Impact of inhaled nitric oxide on the developing white matter and lung injury

• Auteur / Autrice : Thi Hoa Pham
• Direction : Olivier Baud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurosciences

Stress oxydatif

Dysplasie bronchopulmonaire

Hyperoxie

Monoxyde d'azote

Dysplasie bronchopulmonaire

Hyperoxie

Anoxie

Monoxyde d'azote

Résumé

La prématurité affecte plus de 7% des nouveau‐nés dans les pays industrialisés. La dysplasie broncho‐pulmonaire et les lésions de la substance blanche constituent les deux grandes complications liées à la grande prématurité et s’accompagnant de handicaps sévères à long terme. La compréhension des mécanismes lésionnels et la prévention de la survenue de ces lésions sont devenues un enjeu de santé publique en médecine périnatale. L’hyperoxie per se ou relative est responsable d’un stress oxydatif reconnu comme facteur de risque non seulement au niveau du poumon en développement mais également au niveau du cerveau immature. L’inhalation du monoxyde d’azote (NOi) est un traitement courant du nouveau‐né. Le NOi pourrait exercer des effets bénéfiques sur les systèmes respiratoires et cardiovasculaires pendant une période critique du développement chez le prématuré. Cependant, son impact sur le cerveau en développement en cas d’agression du stress oxydatif reste inconnu. Dans cette thèse, nous avons étudié dans un premier temps l’impact de la concentration en oxygène à la naissance sur le cerveau après une période anténatale en hypoxie. Puis, nous avons caractérisé pour la première fois deux modèles de double atteinte pulmonaire et cérébrale chez le rat nouveau‐né, modèle particulièrement relevants sur le plan clinique. Ces modèles combinés des deux principales complications de la prématurité permettent en effet de mieux comprendre l’interaction existant entre elles. Nos résultats démontrent que l’hyperoxie postnatale est délétère non seulement pour l’avéologenèse et l’angiogenèse pulmonaire mais également pour maturation de la substance blanche en développement. Elle est responsable d’une diminution de la myélinisation cérébrale, d’un blocage de la maturation des oligodendrocytes, d’une augmentation de l’activation microgliale et de la mortalité cellulaire. L’hyperoxie postnatale potentialise des dommages cérébraux induits par l’hypoxie anténatale. Enfin, le NOi à faible dose (5 ppm) a été testé afin d’évaluer son impact sur ces lésions pulmonaires et cérébrales. Nos travaux démontrent les effets neuroprotecteurs du NOi à faible dose sur la vulnérabilité du cerveau en développement envers le stress oxydant périnatal et permet d’atténuer les lésions cérébrales induites par l’hyperoxie et/ou l’hypoxie de façon indépendante de ses effets pulmonaires. Ils ouvrent la voie à une nouvelle stratégie neuroprotectrice basée sur l’inhalation de faible concentration de NO. La translation de nos données pré‐cliniques pourrait ainsi permettre une amélioration significative du handicap d’origine périnatal.

Prematurity affects more than 7% of infants in industrialized countries. Bronchopulmonary dysplasia and white matter injury are the two major complications of extreme prematurity who accompanied with severe neurocomplications at long term. Understanding of injury mechanisms and prevention of the occurrence of these lesions have become a public health issue in perinatal medicine. Hyperoxia is responsible for oxidative stress recognized as a risk factor not only in the lung but also in developping brain. Nhalation of nitric oxide (iNO) is a common treatment of the newborn. INO may exert beneficial effects on respiratory and cardiovascular systems during a critical period of development in premature infants. However, its impact on the developing brain in case of aggression of oxidative stress remains unknown. N this thesis, we studied initially the impact of the concentration of oxygen at birth on the developping brain after antenatal hypoxia. Then, we characterized for the first time two models of double lesion of the lung and the developping brain in the newborn rat, a model especially relevant of clinical pratices. These models combined the two major complications of prematurity make it possible to better understand the interaction between them. Our results demonstrate that postnatal hyperoxia is deleterious not only for aveologenesise and pulmonary angiogenesis but also for maturation of white matter development. It is responsible for a decrease in cerebral myelination, a blockage of the maturation of oligodendrocytes, an increase of microglial activation and cell death. Hyperoxia potentiates postnatal brain damage induced by prenatal hypoxia. Finally, the low‐dose iNO (5 ppm) was tested to evaluate its impact on pulmonary and cerebral lesions. Our work demonstrates the neuroprotective effects of low dose iNO on the vulnerability of the developing brain against oxidative stress and attenuates perinatal brain damage induced by hyperoxia and / or hypoxia independently of its pulmonary effects. They open the way for a new neuroprotective strategy based on the inhalation of low concentrations of NO. The translation of our preclinical data may thus enable a significant mprovement of disability of perinatal origin.