Génomique fonctionnelle du complexe majeur d'histocompatibilité dans la myasthènie auto-immune avec hyperplasie folliculaire du thymus

Functional genomics of the major histocompatibility complex in autoimmune myasthenia gravis with thymic follicular hyperplasia

• Auteur / Autrice : Jean-Grégory Cormier
• Direction : Henri-Jean Garchon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique humaine
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génomique

Hyperplasie du thymus

génétique

Complexe majeur d'histocompatibilité

Myasthénie auto-immune expérimentale

Maladie de Castleman

Complexe majeur d'histocompatibilité

Myasthénie

Résumé

La myasthénie auto-immune (MG) est caractérisée par une faiblesse musculaire liée à des auto-anticorps ciblant le récepteur de l’acétylcholine (RACh). Cette maladie multifactorielle est hétérogène, sa forme la plus fréquente associant une hyperplasie folliculaire du thymus (TFH). Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) occupe une place prédominante dans la composante génétique de cette forme, avec l’association de l’haplotype 8. 1 (HLA-A1-B8-DR3). A l’aide de microsatellites (STR), le laboratoire avait entrepris de décrire en détail les effets de cet haplotype. Celui-ci n’explique cependant que partiellement l’impact du CMH sur le risque de développer la maladie. Le but de mon travail était donc d’identifier au sein du CMH de nouveaux allèles influençant la MG avec TFH ou le titre des auto-anticorps. Une première approche focalisée sur la région distale de classe I combinant STR et SNPs a mis en évidence deux haplotypes protecteurs au niveau des locus HLA-F et ZNRD1-AS1 ainsi qu’un haplotype prédisposant comprenant le gène RNF39. Une étude par re-séquençage du gène candidat de classe III, NCR3, a ensuite révélé une accumulation de variants rares chez les patients dont trois mutations codantes. Enfin, une cartographie fine de SNPs portant sur l’ensemble du CMH a montré l’association à la MG avec TFH d’allèles non 8. 1 autour du locus TAPBP, dans la région de classe II étendue, et celle d’allèles à la frontière des régions de classe II et III avec le titre des auto-anticorps anti-RACh. Ainsi, bien que les variants fonctionnels restent à identifier, l’ensemble de ces travaux fournit une meilleure compréhension du rôle complexe du CMH dans la MG avec TFH.

Autoimmune myasthenia gravis (MG) is characterized by muscular weakness due to autoantibodies targeting the acetylcholine receptor (AChR). This complex disorder is heterogeneous, its more common form associating a thymic follicular hyperplasia (TFH). The major histocompatibility complex (MHC) plays a predominant part in the genetic component of this form, with the association of the 8. 1 haplotype (HLA-A1-B8-DR3). Using microsatellites (STR), the laboratory had undertaken a detailed description of the effects of this haplotype. However, this haplotype explains only partly the impact of MHC on the risk of developing the disease. The goal of my work was to identify new MHC alleles influencing MG with TFH or the autoantibody titer. A first approach focusing on the distal class I region combining STR and SNPs has delineated two protective haplotypes around the HLA-F and ZNRD1-AS1 loci as well as a predisposing haplotype including the RNF39 gene. A re-sequencing study of the class III candidate gene, NCR3, has then revealed an accumulation in the patients group of rare variants, including three coding mutations. Finally, a SNP-based fine mapping of the entire MHC has shown an association between MG with TFH and non 8. 1 alleles around the TAPBP locus, in the extended class II region, and also an influence of non 8. 1 alleles at the border of class II and III regions on the anti-AChR autoantibody titers. Hence, although functional variants remain to be identify, overall our work provides a better understanding of the complex role of the MHC in MG with TFH.