Thèse soutenue

Contrôles physiopharmacologiques des douleurs neuropathiques chez le rat : étude des effets de la tétrodotoxine et des ligands des récepteurs 5-HT7 de la sérotonine
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Auteur / Autrice : Florent Viguier
Direction : Michel Hamon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Paris 5
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

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Le traitement des douleurs neuropathiques reste un problème majeur en clinique. Ce constat m’a incité à rechercher de nouvelles pistes thérapeutiques à l’aide de modèles murins de douleurs neuropathiques. Deux cibles potentielles ont été étudiées, les canaux sodium voltagedépendants et les récepteurs 5-HT7 de la sérotonine. Chez le rat, la ligature unilatérale lâche du nerf sciatique ou du nerf infraorbitaire genère une hyperalgésie et/ou une allodynie en réponse à des stimuli mécaniques appliqués respectivement au niveau de la patte au nerf lésé ou de la face (territoire des vibrisses ipsilatéral). L’administration systémique de tétrodotoxine (TTX), un bloquant sélectif des canaux sodium-TTX sensibles, à des doses suffisamment faibles (1-6 μg/kg s. C. ) pour n’entrainer aucune altération neurovégétative notable, diminue significativement l’hyperalgésie/allodynie au niveau de la patte, mais n’est que marginalement efficace au niveau de la face. De même, les agonistes des récepteurs 5-HT7 (AS-19, MSD5a, E-55888) réduisent sélectivement l’hyperalgésie induite par la ligature du nerf sciatique. L’immunomarquage de la protéine c-Fos montre que non seulement la corne dorsale de la moelle épinière mais aussi des structures supraspinales sont impliquées à la fois dans la sensibilisation neuronale associée à l’hyperalgesie/allodynie et dans les effets de la TTX et des agonistes 5-HT7. L’analyse pharmacologique des mécanismes mis en jeu montre la participation d’une composante opioïde dans le cas de la TTX et d’une composante GABA(A)ergique contrôlant les flux transmembranaires de Cl- (via les co-transporteurs NKCC1 et KCC2) pour ce qui concerne les agonistes 5-HT7