Synthèse et fonctionnalisation de 2-thiohydantoïnes : interaction et inhibition des nucléosides monophosphate kinases
Auteur / Autrice : | Sandrine Gosling |
Direction : | Arnaud Tatibouët |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie organique |
Date : | Soutenance le 14/11/2011 |
Etablissement(s) : | Orléans |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 1995-2011) |
Jury : | Président / Présidente : Patrick Rollin |
Examinateurs / Examinatrices : Arnaud Tatibouët, Patrick Rollin, Benoît Joseph, Mihaela Gulea, Sylvain Routier, Chahrazade El Amri | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Benoît Joseph, Mihaela Gulea |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La découverte de nouvelles substances thérapeutiques nécessite la synthèse de série de molécules soumises au criblage biologique sur une cible donnée. Ce projet de recherche a pour objectif de développer des inhibiteurs de nucléosides monophosphate kinases (NMPK) en se basant sur le concept de chimie dynamique combinatoire in situ. La synthèse de ces molécules a nécessité l’association via des fonctions réactives d’un analogue d’accepteur de phosphate et d’un mime d’ATP donneur de phosphate. La mise au point de ce dernier a fait l’objet de ce travail de thèse et a été orientée vers la pharmacomodulation d’un hétérocycle azoté et soufré: la 2-thiohydantoïne. La synthèse de ce composé a été réalisée par la méthode de Schlack-Kumpf et par celle d’Edman provenant de techniques d’analyses peptidiques. Ces deux voies ont été exploitées pour étudier la réactivité et la fonctionnalisation sélective de cet hétérocycle notamment par des couplages de type Suzuki. La réaction de Vilsmeier-Haack-Arnold a par la suite constitué l’étape clé permettant de transformer un cycle 2-thiohydantoïne en un cycle de type imidazole qui a pu être fonctionnalisé en diverses positions. La synthèse de dérivés 2-thiohydantoïne et imidazole diversement substitués par des groupements utiles, au couplage in situ avec les analogues d’accepteur de phosphate ainsi qu’à l’affinité enzymatique a permis l’accès à une bibliothèque de molécules. Des tests biologiques ont permis d’évaluer leur affinité vis-à-vis de plusieurs NMPK ainsi que leur cytotoxicité sur cellules cancéreuses ; cet ensemble de résultats permettant de trouver les déterminants nécessaires à l’activité biologique.