Synthèse et évaluation de nouveaux dérivés d'urées à base de tétrahydropyrido-isoindolones comme inhibiteurs de protéines kinases

Synthesis and evaluation of new derivatives of ureas based on tetrahydropyrido-isoindolones as protein kinases inhibitors

• Auteur / Autrice : Rajâa Boulahjar
• Direction : Sylvain Routier, Mohamed Akssira
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 21/02/2011
• Etablissement(s) : Orléans en cotutelle avec Université Hassan II (Mohammedia, Maroc). Faculté des sciences et techniques
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 1995-2011)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Dalla
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Routier, Mohamed Akssira, Vincent Dalla, Abdelrhani Elachqar, Gérald Guillaumet, Saïd Lazar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Kinases dépendantes des cyclines

Chimiothérapie

Tumeurs

Cancer

Mots clés libres

Tétrahydropyridoisoindolones

Diarylurées

Pyridopyrimidinediones

Tetrahydropyridoisoindolones

Diarylureas

Pyridopyrimidinediones

Résumé

La chimiothérapie antitumorale fait appel à des molécules visant des cibles thérapeutiques précises, en particulier, les protéines kinases. Afin de générer de nouveaux inhibiteurs de kinases, nous avons choisi de synthétiser des isoindolones possédant un motif urée. Ces composés constituent de nouveaux candidats susceptibles de lutter contre le cancer. Ce travail a nécessité dans un premier temps, la préparation de différentes amines portées par un noyau original de type tétrahydropyridoisoindolone. Afin d’apporter une diversité fonctionnelle sur l’hétérocycle précédemment nommé, différentes séquences réactionnelles ont été mises au point. Par la suite les amines ont été reliées à une large variété d’hétéroaryles via une fonction urée et ce, en développant, une fois encore de nouvelles méthodologies de synthèse. Enfin, nos investigations nous ont conduit à inclure l’urée dans un motif cyclique. Pour ce faire, nous avons inséré celle-ci dans une pyridopyrimidinedione. Une bibliothèque de plus de 80 molécules finales a ainsi été synthétisée et évaluée in vitro sur CDK1, CDK5 et GSK3, ainsi que sur 6 lignées de cellules cancéreuses. Une analyse structure-activité a montré que nos composés constituent une nouvelle classe d’inhibiteurs dotée d’une activité biologique significative. Les tests in vivo, réalisés sur trois de nos molécules, ont permis de mettre en évidence un effet antitumoral remarquable.

The anti-tumor Chemotherapy uses molecules for specific therapeutic targets, particularly, protein kinases. To generate new kinases inhibitors, we tried to synthesize isoindolones containing the urea pattern. These compounds seem susceptible to fight cancer. This involved firstly, the preparation of various amines carried by an original kernel, type tétrahydropyridoisoindolone. To provide a functional diversity on the heterocycle previously named, different reactional sequences have been developed. Subsequently, the amines have been linked to a wide variety of heteroaryl via an urea function by developing, once again, new synthetic methodologies. Finally, our investigations have led us to include urea in a cyclical pattern. To this end, we inserted it in a pyridopyrimidinedione. A library of over 80 final molecules has been synthesized and evaluated in vitro on CDK1, CDK5 and GSK3, as well as on 6 different tumor cell lines. A structure-activity analysis showed that these compounds represent a new class of inhibitors of kinases with a significant biological activity. In vivo tests were done on three of our molecules and helped to highlight a significant antitumor effect.