Thèse soutenue

Conception et synthèse d'iminoglycolipides comme inhibiteurs d'enzymes lysosomales à effet chaperon pharmacologique

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Auteur / Autrice : Farah OulaÏdi
Direction : Olivier R. MartinPhilippe Compain
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance le 28/01/2011
Etablissement(s) : Orléans
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 1995-2011)
Jury : Président / Présidente : Jean-Claude Jacquinet
Examinateurs / Examinatrices : Olivier R. Martin, Philippe Compain, Jean-Claude Jacquinet, Marielle Lemaire, Mikael Bols, Yves Le Merrer
Rapporteurs / Rapporteuses : Marielle Lemaire, Mikael Bols

Mots clés

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Résumé

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La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu’à la nécessité d‟une prise en charge permanente ; elles apparaissent à tous les stades de la vie. Des mimes du substrat appelé iminosucres, vont agir en allant au coeur du site actif de l’enzyme, stabiliser l’enzyme mutée qui est instable mais non inactive. Paradoxalement, la plupart des chaperons pharmacologiques sont des inhibiteurs de l’enzyme visée mais leur administration à faible concentration leur permet de réaliser leur mission de sauvetage de l’enzyme mutée. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’iminosucres, tels que les α-1-C-alkyl iminoxylitols qui sont de très bons inhibiteurs de la β-glucocérébrosidase, l’enzyme défaillante dans la maladie de Gaucher, mais aussi qui doublent l’activité enzymatique résiduelle. Une nouvelle voie de synthèse plus efficace a été réalisée afin d’obtenir plus efficacement ce type d’iminosucres et d’autres dérivés. Ces travaux ont également été l’occasion de développer des iminoxylitols structurellement simplifiés qui agissent comme chaperons pharmacologiques toujours pour le traitement de la maladie de Gaucher. Une partie de ces travaux a aussi été consacrée à la recherche d‟inhibiteurs de la β-galactocérébrosidase, l’enzyme impliquée dans la maladie de Krabbé, et qui pourront agir comme chaperons pharmacologiques. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d’inhibition et la détermination des effets chaperons.