Étude de la protéine micro-environnementale SPARC : un facteur autonome de reprogrammation tumorale qui contrôle la croissance et le comportement invasif des mélanomes

Focus on SPARC protein in melanoma : a microenvironmental key player for tumor growth and invasive behavior

• Auteur / Autrice : Nina Fenouille
• Direction : Sophie Tartare-Deckert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions cellulaires et moléculaires
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Nice

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases

Protéines p53

Protéines de la matrice extracellulaire

Mélanome

Résumé

Le mélanome métastatique est l'une des maladies les plus difficiles à traiter en oncologie médicale puisqu’elle résiste invariablement à toutes les stratégies anti-cancéreuses existantes. Nous avons considéré jusqu’à présent les altérations génomiques des mélanomes comme seules cibles d’intérêt dans le traitement de la maladie métastatique. Désormais, nous devons prendre en compte les fonctions aberrantes du stroma tumoral qui est un partenaire obligé pour les cellules de mélanome. Dans ce contexte, la protéine micro-environnementale SPARC (ostéonectine) est un candidat de choix qui est surexprimé et sécrété par les mélanomes les plus agressifs ; son niveau étant corrélé à l’incidence de métastases et à la survie des patients. SPARC se retrouve ainsi au cœur de la problématique des mélanomes où elle arbitre les interactions entre les cellules tumorales et leur micro-environnement. En effet, nous avons montré que SPARC fonctionne depuis la matrice comme un facteur autonome capable de réorienter, via la kinase Akt, des processus clés dans la biologie des mélanomes. Lorsqu’une cellule est stressée par son environnement, SPARC peut réprimer les programmes de surveillance médiés par le suppresseur de tumeur p53 pour survivre, voire proliférer localement, avant d’allumer un programme de transition de type épithélio-mésenchymateuse (EMT), exécuté par les facteurs Snail / Slug pour s’échapper de la tumeur primaire et se disséminer dans l’organisme. Ces résultats originaux nous ont amené à tester la relevance biologique de SPARC au cours de la mélanomagenèse, dans un nouveau modèle de souris transgéniques, que nous avons construit en forçant l’expression de SPARC spécifiquement dans les mélanocytes. Ce modèle Tyr::SPARC nous permettra de comprendre pourquoi les cellules de mélanome ont besoin d’acquérir l’expression de SPARC au cours de leur évolution, et parallèlement, d’évaluer son potentiel thérapeutique in vivo.