Conception, synthèse et analyse de molécules hétérocycliques, inhibitrices de kinases
par Amélie Bruel
Thèse de doctorat en Pharmacie. Sciences de la vie et de la santé. Chimie thérapeutique
Sous la direction de Jean-Michel Robert et de Cédric Logé.
Soutenue en 2011
à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers , en partenariat avec Nantes Université. Pôle Santé. UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques (Nantes) (autre partenaire) .
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Résumé
Les protéines kinases sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels que la régulation du cycle cellulaire, l'apoptose, les fonctions neuronales ou la différenciation cellulaire. La dérégulation de leur activité peut alors être à l'origine de nombreuses pathologies comme le cancer, le diabète ou les maladies neurodégénératives (Maladie d'Alzheimer ou maladie de Parkinson par exemple). La recherche de nouvelles molécules hétérocycliques inhibitrices de kinase est, de ce fait, devenue un des plus importants sujets de recherche actuel. Depuis plusieurs années, les 5H-pyridazino[4,5-b]indoles, aza-analogues des β-carbolines, ont connu un intérêt grandissant dans le domaine pharmaceutique, notamment grâce à leur activité dans le domaine cardiovasculaire et dans le traitement des désordres liés au dysfonctionnement des récepteurs périphériques aux benzodiazépines qui sont surexprimés dans de nombreuses tumeurs ou neuropathologies. Nous avons donc développés de nouveaux analogues de ces 5H-pyridazino[4,5-b]indoles afin d'évaluer leurs activités sur différentes kinases notamment sur les kinases cycline-dépendantes (CDK5), la glycogène synthase kinase 3 (GSK3), DYRK1A ou PI3K ainsi que sur lignées tumorales.
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Titre traduit
Conception, synthesis and analysis of heterocycles as kinases’ inhibitors
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Résumé
Protein kinases are involved in many cellular processes such as cell cycle regulation, apoptosis, neuronal functions and differentiation. Aberrant activity of these kinases has been implicated in many diseases such as cancer, diabetes or neurodegenerative diseases (Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease for example). Search of new heterocyclic molecule as kinase’s inhibitors is one of the most intensive area of study. During the past few years, the 5H-pyridazo[4,5-b]indole scaffold, an aza-analogue of β-carboline, has found considerable pharmaceutical interest notably due to their cardiovascular activities and their use in treatment of disorder related to the dysfunction of peripheral benzodiazepine receptors over-expressed in a variety of tumors and neuropathologies. We have develop new 5H-pyridazino[4,5-b]indole derivatives in order to investigate their activities on several kinases such as cyclin-dependent kinases (CDK5), glycogen synthase kinase 3 (GSK3), DYRK1A or PI3K and on tumor cell line.
