Développement et caractérisation de modèles rats de maladie de Parkinson : de la neurotoxicité sélective à la transgénèse

The study of immune-inflammatory processes in degenration dopamine-containing neurons in Parkinson’s disease

• Auteur / Autrice : Faustine Lelan
• Direction : Philippe Damier, Laurent Lescaudron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine, neurosciences
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Jury : Président / Présidente : Mohamed Jaber
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Franck Durif, Stéphane Palfi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats

Maladie de Parkinson

Résumé

Les modèles animaux sont des outils importants pour explorer la pathogénie des affections neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson étudiée dans cette thèse. Un modèle toxique (6- hydroxydopamine) chez le rat a permis de mieux préciser la cinétique des phénomènes immuno-inflammatoires accompagnant la dégénérescence neuronale dopaminergique. Un modèle génétique, un rat transgénique exprimant l'α-synucléine humaine doublement mutée (A30P/A53T) sous le contrôle du promoteur de la tyrosine hydroxylase de rat a été développé. Sur la première lignée transgénique (MA3), un dysfonctionnement de l'olfaction acquis a été mis en évidence ainsi qu'une augmentation du nombre de neurones dopaminergiques au niveau de la couche glomérulaire des bulbes olfactifs (BO), constituant un modèle de stade précoce de maladie de Parkinson. La prolifération locale. étudiée à l'aide d'injections de BrdU, a mis en évidence une augmentation de celle-ci dans la couche glomérulaire des BO. Sur la seconde lignée transgénique (MA4), seule une atteinte cognitive acquise à partir de 6 mois a été, montrée, constituant un possible modèle de démence à corps de Lewy. Une dernière étude a consisté à vérifier si l'expression de I' α-synucléine humaine mutée chez les animaux de la deuxième lignée potentialisait l'effet d'un neurotoxique, la roténone, sur les neurones dopaminergiques. Notre. étude suggère que la présence d'u-synucléine humaine mutée accroît certains effets neurotoxiques de la roténone

Animal models are important, tools for exploring the pathogenesis of neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease studied in this thesis. A toxic rat model (6-hydroxydopamine) helped to clarify the kinetics of immune-inflammatory processes accompanying the degeneration of dopamine-containing neurons. A genetic model, a transgenic ran expressing the gene for the double mutated (A30P/A53T) human α· synuclein under the control of the promoter of the rat tyrosine hydroxylase has been developed. On the first transgenic line (MA3 ), an acquired olfactory dysfunction was brought to light as well as an incréase of the. Number of doparninergic-neurons at the level of the glomerular layer in the olfactory bulbs (OB), constituting a model of an early stage of Parkinson's disease. Local cell proliferation, studied with injections of BrdU, showed an increase of the latter in the glomerular, layer of the OB. On the second transgenic line (MA4), cnly an acquired cognitive deficit was shown from 6 months of age, constituting a possible model of dementia with Lewy bodies. The aim of a las! study was to assess whether the human u-synuclein mutation on the. Second transgenic line potentiated the effect of the neurotoxin rotenone on dopaminergic neurons. Our study suggests that the presence of human double mutated o-synuclein increases some neuro toxic effects of the rotenone