Etude de l'immunogénicité de longs peptides d'antigènes de mélanomes humains in vitro, et in vivo chez des souris HLA-A2 transgéniques : implication en vaccinothérapie

Study of immunogenicity of human melanomena antigens derived long peptides, in vitro and in vivo in HLA-A2 immunodeficient mice : involvement in vaccinotherapy

• Auteur / Autrice : Joë-Marc Chauvin
• Direction : Francine Jotereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mélanome

Toxicologie cellulaire

Lymphocytes T cytotoxiques

Mots clés libres

Lymphocytes T

Immunité anti-tumorale

Longs peptides

Présentation croisée

Résumé

Les échecs des vaccinations du mélanome utilisant des peptides épitopiques peuvent s’expliquer par leur incapacité à générer des réponses CD8 durables et CD4 efficaces, ou par la faible liaiso n au HLA de certains épitopes CD8, tels que les épitopes immunodominants des antigènes Melan-A et NY-ESO-1. Deu x solutions, ont été proposées: 1/ l’utilisation de longs peptides (LP) incluant des épitopes CD4 et CD8, afin de restreindre la présentation des antigènes aux cellules présentatrices et permettre la coopération CD4/ CD8, 2/ l’utilisation d’e����pitopes optimisés pour l’ancrage au HLA. Le potentiel immunogénique de LP d’antigènes de tumeurs hu maines, n’ayant pas été étudié, nous avons choisi de poser ce tte question pour des LP Melan-A et NY-ESO-1 contenant l’épitope immunodominant, optimisé ou non pour la liaison au HLA -A 2, et pour deu x LP contenant l’épitope NA17A1-10. Les résultats majeurs montrent que ces LP induisent tous une présentation croisée durable, restreinte aux cellules dendritiques myéloïdes ou à leurs précurseurs. Cependant, pour Melan-A, une telle présentation de l’épitope naturel est ineffica ce à induire une réponse CD8 a lors que, de façon majeu re, la présentation croisée de l’épitope opt imisé à part ir du LP modifié induit des réponses CD8 anti-tumorales fortes et durables parmi les PBL de donneurs sains et de patients. De plus, chez certains donneurs, cette réponse est amplifiée par les lymphocytes CD4 et le LP modifié induit une réponse CD4 spécifique du Melan-A naturel. Cette étude établit l’intérêt vaccina l unique du LP Melan -A modifié pour le traitement des mélanomes HLA-A2 et l’impact de l’affinité de liaison d’un épitope au HLA sur l’immunogénicité des LP.

The failure of melanoma vaccines consisting of epitopic peptides can be explained by their inability to generate long - term CD8- and effective CD4- responses, or by the low HLA binding affinity of some CD8 epitopes, such as the immunodominant epitopes of Melan-A and NY-ESO-1 antigens. Two solutions have been proposed: 1/ the use of long peptides (LP) encompassing CD8 and CD4 epitopes, to restrict antigen presentation to antigen presenting cells and allow CD4/CD8 cooperation, 2/ the use of tumor epitopes optimized for HLA binding. Since the immunogenic potential of human tumor antigen LP had not been studied, we choose to address this question, with regard to Melan-A and NY-ESO-1 LP containing an immunodominant epitope, optimized or not for HLA-binding, and two LP containing the NA17A1-10 epitope. The major results show that all these LP induced a long-term cross-presentation, restricted to myeloid dendritic cells and their precursors. Nonetheless, such a cross -presention of the natural Melan-A epitope was ineffective to induce a CD8 response, whereas, importantly, the cross -presentation of the optimized epitope from the modified LP induced strong and long lasting expansions of anti-tumor C8 T cells, among the PBL from healthy donors and melanoma patients. In addit ion, for some donors, the response of CD8 T cells to the modified LP was increased by CD4 T cells, and CD4 T cells, specific for natural Melan-A peptides, were induced by the modified LP. This study establishes the strong vaccine potential of the modified Melan-A LP for the treatment of HLA-A2 melanoma patients and underscores the impact of the HLA binding affinity of CD8 epitopes on LP immunogenicity.