Immunothérapie des cancers : tentative de mise en évidence d'un nouvel antigène tumoral chez l'homme et développement préclinique d'un agent thérapeutique

Cancer immunotherapy : attempted demonstration of a new tumor antigen in humans and preclinical development of a therapeutic agent

• Auteur / Autrice : Laure-Hélène Ouisse
• Direction : Georges Vassaux, Francine Jotereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie - Médecine - Santé. Biologie cellulaire. Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bactéries méthylotrophes

Antigènes

Immunothérapie

Cancer

Mots clés libres

Lymphocytes régulateurs

Bactéries recombinantes

Résumé

Le développement de traitements d'immunothérapie des cancers nécessite la découverte de nouveaux antigènes tumoraux. Une première partie de ma thèse a consisté à déterminer l'antigène reconnu par un clone lymphocytaire T issu de tumeur colique humaine. Cette étude n'a pas abouti à la mise en évidence d'un nouvel antigène mais a souligné l'importance de la molécule ICAM-1 dans la co-stimulation de ce clone T particulier, de part son phénotype CD4+CD8+. Ce clone reconnaît un antigène partagé par un grand nombre de lignées, voire ubiquitaire et pourrait avoir un rôle régulateur. L'un des obstacles aux traitements d'immunothérapie est la mise en place de réponses immunitaires régulatrices. Une deuxième partie de mon travail avait pour but l'étude des mécanismes d'inactivation fonctionnelle des lymphocytes T régulateurs murins par les bactéries E. Coli xprimant la listeriolysine-O(LLO). Chez la souris, l'injection de ces bactéries induit une réponse anti-tumorale forte en traitement préventif ou curatif qui a été corrélée avec une réponse cytotoxique forte, favorisée par une perte de la fonction des lymphocytes régulateurs (Tregs). L'objet de cette étude était de rechercher les mécanismes impliqués. Les cellules dendritiques (DC) sont les effecteurs de cette inhibition et les résultats démontrent le rôle essentiel de l'inhibition de la sécrétion d'IL-10 par les DC infectées E. Coli/LLO. Des expériences d'infection menées sur des DC humaines montrent un effet similaire sur l'expression d'IL-10, ouvrant la possibilité d'utiliser ces bactéries recombinantes dans des protocoles d'immunothérapie chez l'homme.

The development of cancer immunotherapy treatment requires the discovery of new tumor antigens. The first part of my thesis was to determine the antigen recognized by a specific T cell clone derived from human colon tumor. This study did not lead to the discovery of a new antigen but to emphasize the importance of ICAM-1 in the costimulation of this T cell clone CD4 + CD8 +. This clone recognizes an antigen shared by a large number of cell types and may have a regulatory rôle. One obstacle to immunotherapy treatments is the development of regulatory immune responses, and the second part of my work was to study the mechanisms involved in the functional inactivition of murine T regulatory cells (Tregs) by the bacteria E. Coli expressing the Listeriolysin-O (LLO). In mice, injection of these bacteria induces a strong anti-tumor response in preventive of curative protocols that has been correlated with a strong cytotoxic response, favored by a loss of Tregs function. Dendritic cells (DC) are the mediators of this inhibition. In addition, the data demonstrate the essential role of the inhibition of IL-10 secretion in DC infected with E. Coli/LLO and the rôle of this inhibition in Tregs function. Infection experiments on human DC show a similar effect on the expression of IL-10 suggesting the possibility of the utilisation of these recombinant bacteria in humans immunotherapy protocols.