Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le sarcome d'Ewing par ciblage de prolifération tumorale et de la résorption osseuse

Development of new therapeutic strategies in Ewing sarcoma by inhibiting the vicious cycle between tumor proliferation and bone resorption

• Auteur / Autrice : Gaëlle Picarda
• Direction : Françoise Redini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biologie – Médecine - Santé. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligand TRAIL

TNF (cytokines)

Résorption osseuse

Cellules -- Prolifération

Sarcome d'Ewing

Résumé

Le sarcome d'Ewing est la deuxième tumeur osseuse primitive la plus fréquente après l'ostéosarcome et touche préférentiellement une population jeune. Malgré les progrès réalisés dans sa prise en charge thérapeutique, les taux de survie à 5 ans pour les patients à hauts risques restent faibles et mettent en évidence la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une voie de recherche prometteuse repose sur le ciblage du microenvironnement osseux et notamment du cercle vicieux qui s'établit entre le développement tumoral et la résorption osseuse au cours du développement tumoral en site osseux. L'objectif de cette thèse a été d'évaluer les effets de deux stratégies thérapeutiques pour briser ce cercle vicieux dans des modèles précliniques de xénogreffe de sarcome d'Ewing. Dans un premier temps, pour cibler directement le développement tumoral, nous avons étudié l'activité thérapeutique du TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL), cytokine à forte activité antitumorale, administré par transfert de gène non viral. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux potentiels effets thérapeutiques de l'inhibition de la résorption osseuse en ciblant spécifiquement les deux voies d'ostéoclastogenèse impliquées dans l'apparition des lésions osseuse associées au développement tumoral. Pour cela, nous avons choisi d'inhiber spécifiquement par transfert de gène non viral, les voies impliquant le Receptor Activator of NFκB Ligand (RANKL) et le Tumor Necrosis Factor α (TNF-α), respectivement par l'administration de l'ostéoprotégérine et de TNF-Receptor 1 (TNF-R1), deux antagonistes solubles de ces cytokines.

Ewing sarcoma is the second most common malignant primary bone tumor after osteosarcoma and develops mainly in young patients. Despite advances in treatment, survival rate for high risks patients remains low which underlines the necessity to find new therapeutic strategies. A promising approach consists in targeting the bone microenvironment and particularly the vicious cycle that occurs between bone resoprtion and tumor proliferation during tumor development in the bone site. The aim of this thesis was to evaluate the effects of two therapeutic strategies to break this vicious cycle using preclinical xenograft models of Ewing sarcoma. First, we studied the therapeutic activity of TNF Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL), a cytokine with a strong antitumoral activity, administered by non viral gene transfer in order to target directly the tumor development. Next, we studied the potential therapeutic effects of the inhibition of bone resorption by targeting specifically the two osteoclastogenesis pathways implicated in bone lesion occurrence during tumor development, the Receptor Activator of NFκB Ligand (RANKL) and Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) pathways. To this aim, we chose to inhibit specifically, by non viral gene transfer RANKL and TNF-α by administering respectively osteoprotegerin and TNF-Receptor 1 (TNF-R1), two soluble antagonists of these cytokines.