Caractéristiques histologiques et biochimiques des systèmes nerveux et musculaire après lésions neurodégénératives périphériques : Etude du modèle murin dystonia musculorum
Auteur / Autrice : | Céline Clément |
Direction : | Catherine Strazielle |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la Vie et de la Santé |
Date : | Soutenance le 15/09/2011 |
Etablissement(s) : | Nancy 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Nutrition-génétique et exposition aux risques environnementaux - UMR 724 |
Jury : | Président / Présidente : Anne-Marie Musset |
Examinateurs / Examinatrices : Bernard Foliguet, Robert Lalonde | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Robin, Yves Boucher |
Résumé
La souris "dystoniamusculorum" (Dstdt-j) résulte d'une mutation spontanée autosomale récessive d'un gène codant pour la dystonine, protéine du cytosquelette qui s'exprime normalement dans les neurones sensitifs du système nerveux périphérique, mais aussi dans de nombreuses structures du système nerveux central. Elle est caractérisée par une dégénérescence des fibres nerveuses affectant principalement les voies afférentes sensitives du système nerveux périphérique et les afférences secondaires cérébelleuses et thalamiques. Des troubles posturaux et une sévère ataxie apparaissent avec les dégénérescences. Une altération des muscles squelettiques est associée. Afin d'étudier l'incidence des troubles du transport axonal sur l'activité métabolique de la fibre nerveuse et l'impact de la dégénérescence sensitive sur les fonctions motrices, une analyse histopathologique et biochimique comparative du système nerveux central et des muscles squelettiques est effectuée sur des souris de souche B6C3Fea /a-Dstdt-j, âgées de 42 à 54 jours réparties un groupe de souris homozygotes Dstdt-j et un groupe contrôle, formé de souris homozygotes normales et hétérozygotes. En plus des dégénérescences afférentes périphériques, l'étude histopathologique montre des altérations centrales au niveau de centres segmentaires et de différentes structures du système extra-pyramidal comme le cervelet, le noyau rouge et les noyaux du pont. Une évaluation quantitative de l'activité métabolique régionale par marquage histochimique de la cytochrome oxydase (enzyme du complexe IV de la phosphorylation oxydative) est effectuée sur l'ensemble de l'encéphale et de la moelle épinière cervicale. Elle met en évidence une hyperactivité métabolique des voies de la proprioception inconsciente, affectant principalement les structures du tronc cérébral et du cervelet, et plus spécifiquement des structures motrices impliquées dans l'équilibre, le tonus musculaire et les réflexes posturaux. Une étude de l'innervation cholinergique est effectuée par marquage histochimique de l'acétylcholinestérase (AChE). Des augmentations importantes de l'activité AChE sont observées dans les structures cibles du noyau cholinergique tegmental pontique, à savoir le thalamus servant à l'activation corticale, le striatum et certains noyaux mésencéphaliques connectés au striatum, impliqués dans le contrôle des mouvements. Des altérations structuro-fonctionnelles des trois muscles observés (langue, muscle masséter et flexordigitorumsuperficialis) illustrent un tableau clinique d'hypotonicité et d'hypoactivité musculaire. Une dégénérescence partielle des fibres musculaires semble indiquer que ces modifications sont conséquentes de la lésion nerveuse plutôt que d'une atteinte intrinsèque des fibres musculaires. La présente étude sert à comprendre la physiopathologie 1) des neuropathies sensitives humaines présentant des atteintes similaires comme l'ataxie de Friedreich, ou la forme infantile de l'ataxie spino-cérébélleuse, 2) de déafférentations trigéminales pouvant survenir par compressions iatrogènes lors d'actes chirurgicaux