Les thérapies ciblées anti-EGFR ont-elles un réel effet anti-angiogénique ? Etude in vitro de l'angiogenèse induite par des cellules cancéreuses des VADS traitées ou non par le Cetuximab

Are the anti-EGFR targeted therapies having an anti-angiogenic effect? In vitro study of angiogenesis induced by head and neck squamous cell carcinoma exposed to cetuximab

• Auteur / Autrice : Valérie Jouan-Hureaux
• Direction : Béatrice Faivre, Cédric Boura
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 21/12/2011
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : SIGRETO - Signalisation, Génomique et Recherche Translationnelle en Oncologie - EA 4421
• Jury : Président / Présidente : François Plénat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Andreas Bikfalvi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gilles Pagès, Philippe Nguyen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Voies aéro-digestives supérieures

Antiangiogéniques

Néovascularisation

Récepteurs

Facteur de croissance de l'épiderme

Thérapie moléculaire ciblée

Mots clés libres

Angiogenèse

Cancers des VADS (HNSCC)

Thérapies ciblées

Cellules endothéliales

Anti-EGFR

Microvésicules tumorales

Angiogenesis

Hnscc

Targeted therapy

Endothelial Cells

Anti-EGFR

Tumor microvesicles

Résumé

La surexpression du récepteur EGFR a un rôle majeur dans le développement des carcinomes des voies aérodigestives supérieures (VADS) et son inhibition par les anticorps anti-EGFR (cetuximab) induit un effet anti-tumoral mais pourrait également avoir un effet anti-angiogénique. Cependant, les effets de ces agents sur l'angiogenèse et les cellules endothéliales (CE) n'ont pas réellement été évalués. L'objectif de ce travail est d'étudier l'angiogenèse induite par les molécules libérées par les cellules tumorales des VADS (Cal27, FaDu) dans les milieux de culture en présence ou non de cetuximab, appelés milieux conditionnés (CM). Le cetuximab n'a pas d'effet direct significatif sur les CE. Il induit une diminution de la sécrétion de VEGF par les cellules tumorales mais paradoxalement, les CM obtenus induisent un effet pro-angiogénique. L'analyse de la composition des CM ne permet pas d'identifier de molécule clé responsable de cet effet, le cetuximab diminuant à la fois la sécrétion tumorale des facteurs pro- et anti-angiogéniques. Pour expliquer ce paradoxe et en accord avec la littérature, nous avons mis en évidence une libération de microvésicules par nos cellules tumorales (TMV), TMV exprimant EGFR et TF, et une régulation de cette libération et de leur contenu par le cetuximab. Ces TMV peuvent interagir avec les CE et le cetuximab favoriserait cette interaction. La caractérisation de ces TMV et leur rôle dans le processus angiogénique en réponse ou non au cetuximab permettront dans le futur de comprendre la réelle activité des anticorps anti-EGFR sur l'angiogenèse

Overexpression of EGFR has a major role in the development of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and its inhibition by anti-EGFR antibodies (cetuximab) induced an anti-tumor effect but could also induce an anti-angiogenic effect. However, the effects of these agents onto angiogenesis and endothelial cells (EC) have not really been evaluated. The objective of this work is to study angiogenesis induced by mediators released by head and neck squamous carcinoma cells (Cal27, FaDu) in culture media with or without cetuximab exposure, known as conditioned media (CM). Cetuximab has no significant direct effect on EC. It induces a decrease in the secretion of VEGF by tumor cells but, paradoxically, the CM induces a pro-angiogenic effect. The analysis of the composition of the CM does not allow us to identify a key molecule responsible for this effect because cetuximab decreases the secretion of both pro- and anti-angiogenic factors by tumor cells. To explain this paradox and in agreement with the literature, we highlighted the release of microvesicles by our tumor cells (TMV), TMV which express EGFR and TF, and regulation of this release and the content of TMV after cetuximab exposure. These TMV may interact with the EC and cetuximab increases this interaction. Further characterization of TMV and studying their role in the angiogenic process in response to cetuximab will allow us in the future to understand the real activity of anti-EGFR antibodies onto angiogenesis