Auteur / Autrice : | Frédéric Salgues |
Direction : | Alain Morere |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Ingénérie Moléculaire |
Date : | Soutenance le 19/12/2011 |
Etablissement(s) : | Montpellier 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École Doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : UMR 5247 - IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Alain Morere, Marcel Garcia |
Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Salmon, Phillippe Maillard |
Mots clés
Résumé
Le récepteur du mannose-6-phosphate cation indépendant (RM6P-CI) permet l'endocytose puis le transfert de molécules porteuses du marqueur M6P vers les lysosomes. Pour améliorer à la fois l'affinité pour le RM6P-CI et la stabilité du résidu M6P, nous avons procédé à la synthèse d'analogues isostères stables et fonctionnalisés en position anomère pour permettre un couplage efficace à des molécules d'intérêt thérapeutique. Tout d'abord un couplage à des enzymes recombinantes humaines a été réalisé. Le remodelage de la partie oligosaccharidique de l'enzyme lysosomale GAA, dont la déficience est responsable de la maladie de Pompe, a permis de mettre en évidence que la néoglycoGAA est reconnue efficacement par les RM6P-CI et que son activité enzymatique est totalement conservée. Deuxièmement, le couplage de ces analogues du M6P à des porphyrines en vue de la thérapie photodynamique des cancers est envisagé. Le modèle mis au point en série du mannose a permis de valider notre approche de ligation de saccharides à des photosensibilisateurs par des méthodes évitant après couplage les étapes classiques de déprotection des saccharides. L'étude biologique menée sur les porphyrines glycosylées préparées a démontré leur cytotoxicité photoinduite.