Etude des bases moléculaires de l'atrophie musculaire spinale

Study of the molecular basis of the spinal muscular atrophy SMA

• Auteur / Autrice : Nawal Boulisfane
• Direction : Johann Soret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 15/11/2011
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UMR 5535 - IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Johann Soret, Suzie Lefebvre, Martine Barkats, Jamal Tazi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hervé Moine, Joëlle Marie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurones moteurs

Flux axonal

Atrophie musculaire progressive

Mots clés libres

Sma

Smn

Transport axonal

Dégénerescence des motoneurones

Sma

Smn

Axonal transport

Motor neuron degeneration

Résumé

L'Atrophie Musculaire spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative causée par des mutations du gène SMN1 et caractérisée par la dégénérescence sélective des motoneurones alpha de la moelle épinière. les mécanismes moléculaires de la SMA ne sont aps clairs. cependant, deux hypothèses ont été retenues:D'une part, que la déficience en SMN entraine une perturbation de la biogenèse des snRNPs spliceosomales individuelles et par conséquent des défauts d'épissage. pendant ma thèse, nous avons montré que la déficience en SMN provoquait une diminution des particules tri-snRNPs majeures amis surtout mineures et que cela avait des conséquences sur l'épissage d'un sous-groupe de pré-ARNm contenant des introns mineurs.D'autre part, que la déficience en SMN entraine des altérations de transport d'ARN dans les axones, essentiels pour la survie des motoneurones. A part l'ARNm de la beta-actine et l'ARNm de cpg15 récemment identifié, ceux qui pourraient être transportés par SMN n'ont pas été décrits. nous avons donc identifié les ARN interagissant avec les isoformes a-SMN et SMN-fl dans des cellules neuronales, et montré que certains de ces ARN cibles colocalisent avec SMN dans les axones, suggérant qu'elle est impliquée dans leur transport.

Spinal Muscular Atrophy is a neurodegenerative disease caused by mutations in SMN1 gene. SMA is characterized by the loss of alpha-motoneurons of the spinal cord. However, the precise molecular mechanisms underlying the disease are still unkown. two hypotheses have been retained to explain SMA pathigenesis:In one hand, the fact that SMN deficiency leads to a perturbation of individual snRNPs biogenesis and consequently splicing defects. During my PhD, we have shown that SMN deficiency alters the levels of major, but mostly, minor tri-snRNPs. And that leads to splicing defects of a subset of pre-mRNA containing minor introns.In the other hand, that SMN deficiency causes alteration of axonal transport of RNAs crucial to motoneurons survival. Except beta-actin mRNA and the recently identified cpg mRNA, the RNA targets of SMN have not been described. We succeed to identify RNA targets of both a-SMN and SMN-fl isoformes in a neuronal cell line and colocalisation data of some of these targets suggested that SMN could be implicated in the transport of these RNAs.