Approche physiologiques et pharmacologiques dans un modèle murin de la sclérose latérale amytrophique

Physiological and pharmaceutical approaches in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis

• Auteur / Autrice : Yannick Gerber
• Direction : Alain Privat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie des processus de communication et d'intégration
• Date : Soutenance le 13/12/2011
• Etablissement(s) : Montpellier 1 en cotutelle avec Integrative Biology of Neurodegeneration
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Montpellier
• Jury : Président / Présidente : William Camu
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Privat, William Camu, Florence Perrin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gillian Butler-Browne, Jean-René Cazalets

Mots clés

Mots clés contrôlés

Motoneurones

Sérotonine

Neurones moteurs

Moelle épinière

Maladies neurodégénératives

Maladies neurodégénératives

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

Sclérose latérale amyotrophique

CatWalk

Exercice physique

Gacyclidine

Sérotonine

Sod1g93a

Amyotrophic lateral sclerosis

CatWalk

Physical exercise

Gacyclidin

Serotonin

Sod1g93a

Résumé

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une mort sélective des motoneurones. Les mécanismes impliqués dans cette pathologie sont encore mal connus. Il apparait néanmoins que la SLA est une maladie multifactorielle impliquant différents partenaires tels que les motoneurones, les cellules gliales et musculaires. Le modèle murin SOD1G93A développe un phénotype semblable à celui observé chez les patients SLA. L'étude précise du patron locomoteur des SOD1G93A nous a permis de re-définir la date d'apparition des symptômes à 2 mois d'âge soit 1 un mois avant la date communément admise. Nous corrélons cette donnée fonctionnelle à des modifications histologiques au niveau médullaire, en particulier sur la composante gliale, et musculaire. Sur cette base, nous avons développé deux approches in vivo, l'une physiologique et l'autre pharmacologique. D'une part nous avons caractérisé les effets d'exercices physiques de différentes intensités chez les souris SOD1G93A. Cette étude à mis en évidence le rôle primordial de l'environnement et ne démontre pas d'effet de l'exercice sur la survie des souris SOD1G93A. D'autre part, nous rapportons une augmentation de survie des souris SOD1G93A après traitement chronique à faible dose d'une molécule anti-glutamatergique, la gacyclidine. A forte dose cette molécule semble avoir un effet néfaste.En parallèle, nous avons décrit la répartition anatomique de la sérotonine et d'un de ses récepteurs dans la moelle épinière humaine. Nous observons de grandes similarités topographiques avec les murins et primates, et validons ainsi l'utilisation future de ces modèles animaux dans les pathologies affectant la locomotion tel que la SLA.

Amytrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by a selective death of motoneurons. Pathogenesis and mechanisms of selective vulnerability are not yet fully understood although there is growing evidences that ALS is a complex multi-factorial disease that involves several partners such as neuron, glial and muscle cells. Transgenic mice over-expressing a human mutated form of the gene coding for SOD1 develop a dominantly inherited adult-onset paralytic disorder that mimics human ALS symptoms. The precise description of the SOD1G93A mice locomotor pattern using a gait analysis method allowed us to refine symptoms onset at two months of age. This is one month earlier than described in the literature. We correlate these functional modifications to histological alterations of (1) the glial component of the spinal cord, and (2) muscles. From this referent study, we have then developed and evaluated a physiological and pharmacological in vivo approaches. In our first study, we have characterized the effect of different intensities of physical exercise on SOD1G93A mice. Our study not only demonstrates the crucial role of the environment but also that exercise does not have an impact on the survival of SOD1G93A mice. In the second part of our work, we report an increase in SOD1G93A mice survival when they had been chronically treated with a low dose of gacyclidine, an anti-glutamatergic molecule. At higher dose, this molecule seems to be detrimental.In a parallel study, we have carried out the anatomical description of serotonin and one of its receptor in the adult human spinal cord. We observe topographic similarities with rodents and primates, thus validating their further use as animal models, to study motor pathologies such as ALS.