Étude de la synthèse des plakortolides : synthèses asymétriques de la ent-plakortolide I et de la seco-plakortolide E

Synthetic studies toward plakortolides : asymmetric synthesis of ent-plakortolide I and seco-plakortolide E

• Auteur / Autrice : Bogdan Barnych
• Direction : Jean-Michel Vatèle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 09/12/2011
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICBMS - Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires - UMR 5246 (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Meunier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Peter Goekjian
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Janine Cossy, Jean-François Poisson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Buténolides

Méthylénation

Synthèse asymétrique

Peroxydes

Éponges

Mots clés libres

Plakortolides

Peroxydes

Synthèse asymétrique

Réactions de Mukaiyama

Méthylénation

Cyclisation du 6-endo-tet

Buténolide

Plakortolides

Peroxides

Asymmetric synthesis

Mukaiyama reaction

Methylenation

6-endo-tet cyclization

Butenolide

Résumé

Dans ce mémoire de thèse sont décrits nos efforts synthétiques qui ont conduits à la première synthèse totale de deux produits naturels isolés d’éponges marines du genre Plakortis. Deux approches synthétiques des plakortolides ont été successivement étudiées pour finalement aboutir à la synthèse de la plakortolide I qui comporte un cycle endoperoxide à 6 chainons (1,2-dioxane). La première approche qui est une extension d’une méthode développée au laboratoire consistait à créer le cycle 1,2-dioxane par une ouverture intramoléculaire d’un époxyde vinylique par un groupement hydroperoxyde en β de l’époxyde. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la préparation d’un intermédiaire de synthèse, un alkoxyméthylhexa-2,5-dien-1-ol. Nous avons aussi tenté de créer le cycle 1,2-dioxane par une double ouverture d’un di époxyde 1,5 par de l’eau oxygénée. Nous avons ensuite modifié notre stratégie de synthèse en introduisant au début de la synthèse la chaine latérale de la plakortolide I en partant de la R-épichlorhydrine commerciale. Nous avons ainsi synthétisé le β-hydroperoxy vinyl époxyde trisubstitué, précurseur du cycle 1,2-dioxane. Lors de cette synthèse, nous avons mis au point une méthode efficace et chimiosélective de méthylenation d’une cétone en présence d’un ester utilisant le réactif de Nysted catalysé par Ti(OiPr)2Cl2. La seconde approche du système bicyclique peroxylactone fait appel à une addition de Michael intramoléculaire d’un hydroperoxyde sur la double liaison d’un buténolide. Cette voie fut couronnée de succès car la (-)-ent-plakortolide I et la seco-plakortolide E ont été synthétisées

In this thesis manuscript are described our synthetic efforts and the first total synthesis of two natural products isolated from the sponges of the genus Plakortis. In total, two different synthetic approaches were studied to finally accomplish the synthesis of plakortolide I. The first approach is an extension of the method developed by our group which consists in the creation of the 1,2-dioxane cycle by intramolecular opening of vinyl epoxide with β-hydroperoxy group. Firstly, we was interested in the preparation of alkoxymethylhexa-2,5-dien-1-ol. We have also tried to create the 1,2-dioxane cycle by double opening of bis-1,5-epoxide with hydrogen peroxide. Further more we have synthesised trisubstituted β-hydroperoxy vinyl epoxide, precursor of 1,2-dioxan ring, from R-epichlorohydrin. During this synthesis a procedure of chemoselective methylenation of ketone in the presence of epoxide by Nysted reagent and Ti(OiPr)2Cl2 was developed. Finally, (-)-ent-plakortolide I and seco-plakortolide E were synthesised by intramolecular Michael addition of hydroperoxide to double bond of the butenolide moiety