Recherche Avancée

Thèse soutenue

Définition de puces à ADN dédiées aux rétrovirus endogènes humains : applications à l’analyse du contrôle épigénétique et transcriptionnel

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Cécile Montgiraud
Direction : François Mallet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance le 21/10/2011
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Système Macromoléculaires et Physiopathologie Humaine
Jury : Président / Présidente : Christophe Terzian
Examinateurs / Examinatrices : Yannick Blanchard
Rapporteurs / Rapporteuses : Nadine Martinet, Claire Vourc'h
DOI : 10.70675/e2fefcf7ze20az44a3z9a27zc51a74184ba5

Résumé

FR  |  
EN

Les rétrovirus endogènes (ERV) sont constitutifs du génome des eucaryotes et représentent environ 400000 loci dans le génome humain divisés en différentes familles. Ces HERV (Human ERV) sont pour la majorité silencieux en contexte physiologique excepté dans le placenta mais présentent une activité transcriptionnelle en contexte pathologique comme par exemple dans les cancers. Il est difficile de comprendre de façon systématique les mécanismes de régulation/dérégulation des HERV et leur implication en contexte physiopathologique car il n’existe à ce jour aucun critère permettant de distinguer qu’elles sont les longues terminaisons répétées (LTR) transcriptionnellement actives dans l’ensemble de ces éléments de régulation. Nous avons développé deux générations de puces à ADN haute densité afin d’appréhender quelles étaient les LTR réactivées dans les cancers et de comprendre les mécanismes sous-jacents à la transcription des HERV. Avec la première version de la puce HERV, nous avons notamment identifié six loci de la famille HERV-W différentiellement exprimés dans le cancer testiculaire dont le locus ERVWE1 qui code pour la syncytine-1 impliquée dans la morphogénèse placentaire. L’analyse de l’ADN des tumeurs et des tissus sains adjacents démontre que l’hypométhylation des régions U3 promotrices est un pré-requis à l’activation des HERV. La deuxième version de la puce HERV a été utilisée pour une recherche de biomarqueurs pronostiques dans le cancer du poumon non à petites cellules. Ceci a permis de mettre en évidence des réactivations de HERV dans certains échantillons cancéreux et illustre la difficulté d’une telle approche au regard des disparités inter-individus