Études fonctionnelles du gène suppresseur de tumeurs MEN1 : « Identification des bases moléculaires de la spécificité endocrine de sa fonction suppresseur de tumeurs »

Functional study of Multiple endocrine neoplasia type 1 gene “MEN1” : identification of molecular bases involved in the specificity of its oncosuppressive role in endocrine cells

• Auteur / Autrice : Zeinab Hamze
• Direction : Jean-Yves Scoazec, Martine Cordier-Bussat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 10/06/2011
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Jean-Alain Chayvialle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Scoazec, Martine Cordier-Bussat, Celio Pouponnot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicole Porchet, Marc Billaud, Lluis Fajas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glucose

Cellules -- Prolifération

Différenciation cellulaire

Néoplasie endocrinienne multiple

Mots clés libres

Néoplasie Endocriniennes Multiples de type 1

Différenciation

Prolifération

MafA

Glucose

Cellule β

Ménine

MEN1

Multiple endocrine neoplasia type 1

Differentiation

Proliferation

MafA

Glucose

Β cells

Menin

MEN1

Résumé

La Néoplasie Endocrinienne Multiple de type1 (NEM1) est une maladie à transmission autosomique dominante liée à l'inactivation du gène MEN1 codant pour la protéine ménine. Bien que ménine soit exprimée dans tous les tissus testés de l'organisme, elle n'a un effet oncosuppresseur que dans les cellules endocrines. L'hypothèse de mon travail est que ménine interagit avec des fonctions endocrines spécifiques. J'ai ciblé mes études sur une lignée de cellules β pancréatiques INS-1 dans laquelle j'ai étudié la réponse cellulaire au glucose et la régulation du facteur de transcription MAFA en fonction de la variation de l'expression de ménine. Nos résultats ont démontré que l'inhibition de ménine augmente l'incorporation de BrdU en réponse au glucose dans les cellules INS-1, ainsi que l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la prolifération de ces cellules. Cette inhibition de ménine est associée avec une réduction dramatique de l'expression de MafA, et celle de certains gènes cibles de MafA. Par ailleurs, la surexpression de la forme sauvage, et non pas des formes mutées de ménine, stimule l'expression de MafA. La variation de l'expression de MafA étant également associée à une variation du taux de prolifération cellulaire. D'autre part, les études in vivo ont montré une bonne corrélation entre le niveau d'expression de ménine et celui de MafA dans les insulinomes du rat et de l'homme. En conclusion, mon travail de thèse a permis de mieux clarifier la fonction biologique de ménine dans les cellules β, et de mettre en évidence l'implication potentielle du facteur MafA dans la tumorigénèse des insulinomes

Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant inherited syndrome caused by mutations of the MEN1 gene coding for the protein menin. Although menin is expressed in all tested tissues, its oncosuppressor effect is limited to the endocrine cells. The assumption of my work was that menin interact with specific endocrine functions. To check out this assumption, we selected the β pancreatic cell line INS-1 in which, we analysed the cellular response to glucose stimulation and the regulation of the transcription factor MAFA according to the variation of menin expression. Our results showed that menin inhibition increased BudU incorporation in response to glucose stimulation in INS-1 cells, as well as the expression of several genes involved in the proliferation of these cells. Menin inhibition was associated with a dramatic reduction of MafA expression level, and some of its targeted genes. Interestingly, wild type menin overexpression, but not mutant forms, stimulated MafA expression. Interestingly, modification of MafA expression modified proliferation rate of INS-1 cells. In addition, the in vivo studies, showed a good correlation between menin and MafA expression levels in both rat and human insulinoma. In conclusion, my thesis work results clarified the biological function of menin in β cells, and highlighted the potential implication of MafA factor in insulinoma tumorigenesis