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Thèse soutenue

Mécanismes de compensation dans la maladie de Parkinson : approches comportementale, pharmacologique, de neuro-imagerie et immunohistochimique chez le singe intoxiqué au MPTP après récupération des symptômes moteurs

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Auteur / Autrice : Sara Neumane
Direction : Léon Tremblay, Stéphane Christophe Thobois
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 02/12/2011
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de sciences cognitives Marc Jeannerod (Lyon ; 2006-....)
Jury : Président / Présidente : François Jourdan
Examinateurs / Examinatrices : Léon Tremblay, Stéphane Christophe Thobois, Franck Durif, Emmanuel Procyk
Rapporteur / Rapporteuse : Erwan Bézard, Philippe Damier

Résumé

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Les symptômes majeurs de la maladie de Parkinson (akinésie, rigidité et tremblement) ne s'expriment que lorsque la déplétion dopaminergique dans le striatum a atteint 60 à 80%. Ceci implique donc l'existence de mécanismes compensatoires permettant de retarder l'apparition des symptômes moteurs au cours de la phase préclinique. Parallèlement, l'étude du modèle primate intoxiqué au MPTP a révélé la possibilité d'une récupération spontanée systématique des symptômes moteurs (Mounayar et al., 2007), suggérant également l'existence de mécanismes de compensation. Nous pensons que les mécanismes de compensation permettant la récupération des singes pourraient correspondre, au moins en partie, à ceux qui retardent l'apparition des symptômes dans la phase précoce de la maladie humaine. Nous avons donc étudié la récupération fonctionnelle observée chez le singe, afin de pouvoir identifier les processus mis en jeu. Nous nous sommes particulièrement intéressés au rôle que pourraient jouer la dopamine (DA) et la sérotonine (5-HT). Nous avons également cherché à savoir si les mécanismes de compensation prenaient leur origine au sein du striatum ou dans d'autres structures des ganglions de la base (tel que le GPe), ainsi que l'influence que pouvaient avoir les différents territoires (sensori-moteur et associativo-limbique). Pour cela, nous avons utilisé 4 approches : 1. Comportementale avec la cotation des symptômes et la réalisation de tâches abordant des processus exécutifs; 2. pharmacologique en utilisant la technique de micro-injections d'antagonistes et agonistes de la DA et la 5-HT, pour tenter de bloquer ou mimer de façon réversible les mécanismes de compensation chez des singes ayant récupéré ; 3. neuroimagerie TEP afin de confirmer la lésion DA suite à l'intoxication; 4. immunohistochimique afin de caractériser les dénervations dopaminergique et sérotoninergique dans le tissu cérébral des animaux récupérés. Par la suite, nous avons cherché à comprendre si une lésion sérotoninergique chronique et définitive pourrait permettre une réapparition de symptômes parkinsoniens compensés par le système 5-HT. Dans ce but, nous avons effectué une 2e intoxication sur les animaux récupérés en utilisant du MDMA (ecstasy). Ce travail a permis de confirmer le rôle essentiel de la dopamine résiduelle dans les mécanismes de compensation, et ce dans les différents territoires du striatum et dans le pallidum. La sérotonine aurait, pour sa part, un rôle moins important dans les mécanismes de compensation qui serait limité à une action au niveau des territoires sensori-moteurs du striatum. Ailleurs, la sérotonine serait plutôt impliquée dans l'expression de certains symptômes non-moteurs de la maladie