Rôle de la cyclooxygénase-2 dans la résistance à l'apoptose induite par l'acide ursolique dans le cancer colorectal : étude des voies de signalisation impliquées : analyse des voies de signalisation impliquées

Evidences for the role of cyclooxygenase-2 and purinergic signalling in resistance to ursolic acid-induced apoptosis in colorectal cancer

• Auteur / Autrice : Youness Limami
• Direction : Bertrand Liagre, Alain Simon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Limoges

Mots clés

Mots clés contrôlés

p38 Mitogen-Activated Protein Kinases

Récepteurs purinergiques P2Y2

Acides organiques

Src kinase

Cyclo-oxygénase-2

Apoptose

Cancer colorectal

Résumé

Le cancer colorectal représente la 2ème cause de mortalité par cancer dans le monde. En dépit d'avancées considérables dans le traitement du cancer colorectal, la résistance aux thérapies anti-tumorales est un des problèmes majeurs rencontrés. Pour mieux appréhender ces mécanismes de résistance, nous avons étudié plus particulièrement la résistance à l'apoptose dans les lignées cancéreuses colorectales humaines HT-29. Ainsi, nous avons démontré le rôle majeur de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans la résistance à l'apoptose induite par une molécule d'origine végétale, l'acide ursolique. En effet, la surexposition progressive de la COX-2 dans les cellules apoptotiques induit une résistance à l'apoptose entrainant un retard de la mort cellulaire. Nous avons également montré que ce mécanisme de résistance était indépendant de l'activité de la COX-2. Afin d'élucider les mécanismes qui conditionnent le rôle de la COX-2 dans cette résistance, nous nous sommes intéressés aux différentes voies de signalisation impliquées. Nous avons ainsi montré l'importance de la signalisation purinergique et plus particulièrement le rôle du récepteur P2Y2. En effet, à la suite de son activation, ce récepteur active Src qui à son tour active p38. Cette activation de p38 entraine une surexpression de la COX-2 qui est impliquée dans le mécanisme de résistance à l'apoptose. Par ailleurs, nous avons montré que l'induction de l'apoptose induite par l'acide ursolique était PKC dépendante. Enfin nous avons montré que la libération de l'acide arachidonique, le substrat de la COX-2, était due à l'action de la iPLA2 et de la sPLA2.