Étude de la protection vasculaire par l’angiotensine IV : rôle dans le diabète et le traumatisme crânien

Vascular protection by Angiotensin IV: implications in diabetes and traumatic brain injury

• Auteur / Autrice : Mohamad Nasser
• Direction : Jean-Michel Achard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Médecine. Santé
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Limoges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies cardiovasculaires

Diabètes

Crâne -- Lésions et blessures

Angiotensine

Résumé

Au cours des deux dernières décennies, de nombreuses avancées ont progressivement permis d’appréhender la complexité du système rénine angiotensine (SRA). Il est ainsi apparu qu’à coté du SRA classique, responsable des effets systémiques presseurs et antinatriurétiques de l’angiotensine II via son récepteur AT1, et impliqué au niveau tissulaire dans des effets pro inflammatoires et prolifératifs, ce système comporte des bras de contre-régulation intrinsèques. D’autres peptides, comme l’angiotensine 1-7 ou l’angiotensine 3-8 (Angiotensine IV), agissant sur des récepteurs spécifiques (Mas et AT4), mais aussi l’angiotensine II elle-même, par le biais de son récepteur alternatif AT2, exercent des effets qui s’opposent à ceux délétères, du couple Angiotensine II/AT1. Cette compréhension nouvelle ouvre la voie à la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques pour optimiser la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires. Dans ce travail nous avons évalué l’intérêt potentiel de la stimulation de la voie Angiotensine IV/AT4, dans le modèle du traumatisme crânien modéré chez le rat, et dans le modèle du diabète induit par la streptozotocine chez la souris. Nos résultats ne montrent pas l’effet neuroprotecteur escompté de l’angiotensine IV dans le traumatisme crânien, mais mettent en évidence un effet protecteur marqué AT4-dépendant de l’angiotensine IV vis à vis des altérations endothéliales et morphologiques vasculaires induites par le diabète. A l’inverse, la stimulation de la voie AT2 semble contribuer aux effets délétères vasculaires du diabète puisque le blocage pharmacologique du récepteur AT2 comme son ablation génétique protègent les vaisseaux de la souris diabétique. Ces résultats invitent à considérer avec prudence les stratégies émergentes de stimulation du récepteur 12 AT2, et à envisager en priorité le potentiel protecteur de la voie angiotensine IV pour optimiser la protection cardiovasculaire chez le sujet diabétique.

During the last decades the renin-angiotensin system has progressively been understood as increasingly complex. Beyond the classical RAS in which AngII via its AT1 receptor exerts the systemic pressive and antinatriuretic effects, together with its tissular proinflammatory and growth promoting actions, it has been understood that the system encompasses counter-regulating arms. Other peptides like ang1-7 or Ang 3-8 (AngIV) acting through their respective specific receptors Mas and AT4, but also AngII itself acting through its alternate receptor AT2 have physiological actions that mitigate or oppose that of the AngII/AT1 axis. This new vision of the RAS open the way for new innovative therapeutical strategies for optimizing cardiovascular prevention and treatment. We have examined the therapeutical potential of AngIV/AT4 stimulation in a model of traumatic brain injury in rats, and in the model of type1 streptozotocin-induced diabetes in mice. Our results did not show the expected protective effect of AngIV in the traumatic brain injury model, but evidenced that a chronic treatment with AngIV markedly protects against diabetes-induced vascular functional and morphologic alterations. Conversely, AT2 receptor stimulation appears to be deleterious since both pharmacological blockade and genetic deletion of the AT2 receptor prevented diabetes-induced vascular alterations. These results indicate that the emerging therapeutical strategy of AT2 stimulation should be regarded cautiously, and that the potential of the AngIV/AT4 pathway for cardiovascular prevention might be more promising.