Modifications du cytosquelette des cellules tubulaires proximales rénales par les inhibiteurs de la calcineurine : rôle dans la dysfonction chronique du greffon

Calcineurin inhibitors-induced modifications of the cytoskeleton in proximal tubular cells : contribution to chronic allograft dysfunction

• Auteur / Autrice : Virginie de Merindol Descazeaud
• Direction : Marie Essig
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Médecine. Santé
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Limoges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrose

Fibrinolytiques

Cytosquelette

Greffe

Rein

Tacrolimus

Ciclosporine

Calcineurine

Résumé

La ciclosporine et le tacrolimus sont des inhibiteurs de la calcineurine utilisés comme immunosuppresseurs pour prévenir les rejets de greffe. Alors que la survie à court terme des greffons rénaux est bien maitrisée, la survie à long terme est encore compromise par l’apparition d’une maladie rénale appelée dysfonction chronique du greffon qui conduit au déclin progressif et irréversible de la fonction rénale. Paradoxalement, l’utilisation des inhibiteurs de la calcineurine contribue à l’apparition des lésions en raison de leur importante néphrotoxicité qui induit, à dose thérapeutique, des modifications phénotypiques perturbant le fonctionnement normal des cellules. Le but de ce travail était d’identifier les effets des inhibiteurs de la calcineurine sur l’organisation du cytosquelette des cellules du tube proximal et les conséquences sur le phénotype des cellules. Nous montrons ici que la CsA, indépendamment de la voie du NFAT, perturbe le cytosquelette d’actine et inhibe le système fibrinolytique des cellules tubulaires proximales. Nous identifions également, pour la première fois au niveau rénal, la cofiline comme une voie de signalisation potentiellement impliquée dans les effets de la ciclosporine. En revanche, les premiers résultats obtenus avec le tacrolimus ne reproduisent pas les effets de la ciclosporine sur le cytosquelette. Ce travail permet de formuler un certain nombre d’hypothèses sur les mécanismes physiopathologiques qui participent à la détérioration progressive de la structure et de la fonction des cellules tubulaires proximales après la transplantation rénale et sur la contribution des inhibiteurs de la calcineurine dans ce processus.

Cyclosporine and tacrolimus are calcineurin inhibitors widely used in the prevention of transplanted organ rejection. The use of calcineurin inhibitors has greatly improved graft survival in transplant allograft recipients but long term treatment has led to the recognition of some major and limiting side effects, including nephrotoxicity, that contribute to chronic allograft dysfunction and lead to end-stage renal disease by inducing phenotypic changes of renal cells and abnormal function. The aim of this work was to identify the effects of calcineurin inhibitors exposure on the cytoskeleton organization of proximal tubular cells and the consequences of such modificationS on cell’s phenotype. We demonstrate here that, independently of the NFAT pathway, exposure to cyclosporine provokes a strong rearrangement of the actin cytoskeleton and a specific inhibition of the fibrinolytic system in renal proximal tubular cells. For the first time in kidney cells, we also identify cofilin pathway as a potential target of cyclosporine effect. On the other hand, exposure to tacrolimus does not reproduce the effects of cyclosporine on the cytoskeleton organization. This work provide new fields of investigation to further understand the mechanisms implicated in the deterioration of proximal tubular cells structure after kidney transplantation and the contribution of calcineurin inhibitors.