MUC5B, Mucine gélifiante clé : embryogenèse, mucoviscidose et cancer mammaire

MUC5B, a key secredted gel-forming mucin : embryogenesis, breast cancer and cystic fibrosis

• Auteur / Autrice : Hélène Valque
• Direction : Jean-Luc Desseyn
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 14/12/2011
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Développement embryonnaire

Tumeurs du sein

Mucoviscidose

Mucine 5B

Mucus

Embryologie

Cancer du sein

Mucoviscidose

Mucines

Mucus

Mots clés libres

Mucines sécretées

Embryogenèse

Cancer mammaire

Mucoviscidose

Mucus

MUC5B

Secreted mucins

Breast cancer

Mucus viscosity

Résumé

Le mucus recouvre et protège les épithéliums des tractus respiratoire, gastro-intestinal et reproducteur. Les mucines sécrétées sont des molécules mosaïques de très grande taille moléculaire, fortement O-glycosylées et responsables des propriétés rhéologiques du gel de mucus. MUC5B est l’une des cinq mucines gélifiantes et est principalement sécrétée dans le tractus respiratoire. Chez l’Homme, MUC5B est impliquée dans le cancer mammaire et la mucoviscidose. MUC5B est exprimée dans plus de 80% des cancers mammaires alors que MUC5B n’est pas exprimée dans le tissu mammaire sain. Par ailleurs, MUC5B pourrait jouer un rôle majeur dans le poumon de patients atteints de mucoviscidose. Pour étudier la fonction de MUC5B, nous avons utilisé des protéines recombinantes composées de différents domaines de MUC5B et des modèles animaux. Nous avons montré que MUC5B favorise la prolifération cellulaire et l’invasion in vitro et favorise la croissance tumorale et la dissémination métastatique chez des souris immunodéprimées. MUC5B apparait donc comme une cible thérapeutique intéressante pour ralentir la prolifération cellulaire et la dissémination métastatique dans le cancer du sein. Nous avons également montré que l’expression de Muc5b et le nombre de cellules Muc5b positives sont plus élevés dans un modèle murin de mucoviscidose (Cftr–/–) que chez les souris frères-sœurs contrôles, ce qui suggère que les souris Cftr–/– sont prédisposées à former des bouchons bronchiques. Les souris Cftr–/– infectées expérimentalement par Pseudomonas aeruginosa développent des bouchons bronchiques AB-PAS positifs principalement composés de la mucine Muc5b et d’ADN. MUC5B semble être une cible thérapeutique intéressante pour diminuer la viscosité du mucus dans la mucoviscidose. Enfin, nous avons montré que la protéine Muc5b est exprimée très précocement (dès E8.5) au cours du développement embryonnaire murin. A E11.5, Muc5b est exprimée dans le bourgeon pulmonaire, dans le bourgeon formant la trachée et l’œsophage et dans l’estomac. De manière inattendue, Muc5b est exprimée au niveau baso-latéral des cellules épithéliales suggérant un rôle clé de MUC5B dans la morphogenèse.

Respiratory, gastrointestinal and reproductive tracts are protected by a mucus layer. Secreted mucins are large, high molecular weight and heavily O-glycosylated mosaic proteins that are responsible for the rheological properties of mucus gel. MUC5B is one of the five secreted gel-forming mucins and is mainly secreted in the respiratory tract. In human pathology, MUC5B has been implicated in breast cancer and cystic fibrosis (CF). This ‘non mammary’ mucin is expressed in more than 80% of breast cancer and it has been suggested that MUC5B may represent the main mucin to be implicated in the lung disease of CF.To investigate the function of MUC5B, we used recombinant proteins of several MUC5B domains and animal models. We show that MUC5B promotes cell proliferation and invasion in vitro and tumor growth and metastasis using SCID mice suggesting that MUC5B may represent a therapeutic target to slow down the tumor growth and dissemination in breast cancer. We show also that Cftr–/– mice harbor more Muc5b positive Clara cells than do control littermates suggesting that CF mice are predisposed to develop mucus plugs. Experimental infection with Pseudomonas aeruginosa increased the number of Muc5b-positive cells and the formation of mucus plugs in bronchi or bronchioles of Cftr–/– mice. These plugs are mainly composed of Muc5b and DNA suggesting that MUC5B may be a valuable target for decreasing mucus viscosity in CF. Finally, Muc5b protein was detected very early in mouse embryogenesis (at day 8.5). At E11.5, Muc5b is expressed in pulmonary bud, in tracheo-esophagal groove and in stomach. Unexpectedly, Muc5b is expressed at the basal and lateral membrane of epithelial cells of the buds suggesting a key role in epithelial morphogenesis.