Conception, synthèse et évaluations pharmacologiques de nouveaux perturbateurs du fuseau mitotique

Design, synthesis and pharmacological evaluation of new antitumor drugs

• Auteur / Autrice : Valérie Verones
• Direction : Nicolas Lebègue
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 26/11/2011
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de l'angiogenèse

Quinazolinones

Microtubules

Dissertations académiques

Tumeurs

Néovascularisation

Anticancéreux

Microtubules

Cancer

Mots clés libres

Poison du fuseau

Cancer

Microtubules

Angiogenesis Inhibitors

Résumé

Le cancer est l’une des principales causes de mortalité en France, après les maladies cardiovasculaires. Il est responsable de plus de 11 millions de décès dans le monde chaque année. Le cancer résulte d’une prolifération anarchique de cellules qui mène à la formation d’une tumeur. Les cellules tumorales peuvent ensuite migrer vers d’autres tissus pour former des métastases. La chimiothérapie est l’un des traitements les plus utilisés pour traiter le cancer. Elle consiste en l’utilisation d’agents antitumoraux qui provoquent la mort cellulaire en bloquant la mitose. Dans le but d’induire cette apoptose, nous nous sommes intéressés aux poisons du fuseau mitotique, agents cytotoxiques qui ont pour cible les microtubules et qui ont la particularité de se fixer sur leur constituant majeur, la tubuline. La dynamique des microtubules joue un rôle crucial dans la multiplication cellulaire. Bloquer cette dynamique est suffisant pour bloquer la mitose. Par ailleurs, suite à cet arrêt de la polymérisation, un second mécanisme se mettrait en place, notamment au niveau des cellules endothéliales, pour empêcher la néovascularisation, ce qui inhiberait ainsi l’angiogénèse. Notre travail consiste en la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline, potentiellement anti-angiogéniques et anti-vasculaires. Il s’agit de tricycles, qui ont la particularité d’interagir spécifiquement avec le site de fixation de la colchicine, au niveau de la tubuline, ce qui inhibe la polymérisation des microtubules et par conséquent la division cellulaire. Des tests d’inhibition enzymatique et de cytotoxicité sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses ont été réalisés et les résultats sont présentés dans ce rapport.

Cancer is one of the leading cause of death in France after cardiovascular diseases. Cancer results from an abnormally excessive cell proliferation which leads to the formation of a tumor. The following processes in invasion of tumoral cells and metastasis in the other tissues. Stopping mitosis by chemotherapy can cause death of cancer cells. In order to induce this apoptosis, we are interested by a class of antitumoral drugs which disrupt mitotic spindle function by focusing on its major component: the microtubules. These agents set exactly on their main structural element: the tubulin. The microtubule was recognised as a subcellular target of major strategic importance with regard to anticancer therapeutics. Our work consisted of the design and the synthesis of new antitumor drugs which influence microtubules dynamics. Theses molecules should inhibit tubulin polymerization by binding to the colchicine site. Moreover, we expect theses compounds selectively target tumor vasculature and thus can also be considered vascular disrupting agents. Enzymatic inhibition and cytotoxic assays were performed on different cell lines and are presented in this report.