Statistique des comparaisons de génomes complets bactériens

Statistics of complete bacterial genome comparisons

• Auteur / Autrice : Hugo Devillers
• Direction : Sophie Schbath
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 22/02/2011
• Etablissement(s) : Evry-Val d'Essonne
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale des Génomes aux organismes (Versailles ; 2000-2015)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Prum
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Duret, Éric Rivals, Eric Tannier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Mathieu Blanchette, Eduardo Pimentel Cachapuz Rocha

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bactéries

Génomique comparative

Mots clés libres

Alignements de génomes complets

Complete genome alignments

Résumé

La génomique comparative est l'étude des relations structurales et fonctionnelles entre des génomes appartenant à différentes souches ou espèces. Cette discipline offre ainsi la possibilité d'étudier et de comprendre les processus qui façonnent les génomes au cours de l'évolution. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la génomique comparative des bactéries et plus particulièrement aux méthodes relatives à la comparaison des séquences complètes d'ADN des génomes bactériens. Ces dix dernières années, le développement d'outils informatiques permettant de comparer des génomes entiers à l'échelle de l'ADN est devenu une thématique de recherche à part entière. Actuellement, il existe de nombreux outils dédiés à cette tâche. Cependant, jusqu'à présent, la plupart des efforts ont été dirigés vers la réduction du temps de calcul et l'optimisation de la mémoire au détriment de l'évaluation de la qualité des résultats obtenus. Pour combler ce vide, nous avons travaillé sur différents problèmes statistiques soulevés par la comparaison de génomes complets bactériens. Notre travail se divise en deux axes de recherche. Dans un premier temps, nous nous sommes employés à évaluer la robustesse des alignements de génomes complets bactériens. Nous avons proposé une méthode originale fondée sur l'application de perturbations aléatoires sur les génomes comparés. Trois scores différents sont alors calculés pour estimer la robustesse des alignements de génomes à différentes échelles, allant des nucléotides aux séquences entières des génomes. Notre méthode a été expérimentée sur des données génomiques bactériennes réelles. Nos scores permettent d'identifier à la fois les alignements robustes et non robustes. Ils peuvent être employés pour corriger un alignement ou encore pour comparer plusieurs alignements obtenus à partir de différents outils. Dans un second temps, nous avons étudié le problème de la paramétrisation des outils de comparaisons de génomes entiers. En effet, la plupart des outils existants manquent à la fois de documentation et de valeurs par défaut fiables pour initialiser leurs paramètres. Conséquemment, il y a un besoin crucial de méthodes spécifiques pour aider les utilisateurs à définir des valeurs appropriées pour les paramètres de ces outils. Une grande partie des outils de comparaisons de génomes complets est fondée sur la détection des matches (mots communs exacts). Le paramètre essentiel pour ces méthodes est la longueur des matches à considérer. Au cours de cette thèse, nous avons développé deux méthodes statistiques pour estimer une valeur optimale pour la taille des matches. Notre première approche utilise un modèle de mélange de lois géométriques pour caractériser la distribution de la taille des matches obtenus lorsque l'on compare deux séquences génomiques. La deuxième approche est fondée sur une approximation de Poisson de la loi du comptage des matches entre deux chaînes de Markov. Ces méthodes statistiques nous permettent d'identifier facilement une taille optimale de matches à la fois pour des séquences simulées et pour des données génomiques réelles. Nous avons également montré que cette taille optimale dépend des caractéristiques des génomes comparés telles que leur taille, leur composition en base ou leur divergence relative. Cette thèse représente une des toutes premières études dont l'objectif est d'évaluer et d'améliorer la qualité des comparaisons des génomes complets. L'intérêt et les limites de nos différentes approches sont discutés et plusieurs perspectives d'évolution sont proposées.

Comparative genomics is the study of the structural and functional relationships between genomes belonging to different strains or species. This discipline offers great opportunities to investigate and to understand the processes that shape genomes across the evolution. In this thesis, we focused on the comparative genomics of bacteria and more precisely, on methods dedicated to the comparison of the complete DNA sequences of bacterial genomes. This last decade, the design of specific computerized methods to compare complete genomes at the DNA scale has become a subject of first concern. Now, there exist many tools and methods dedicated to this task. However, until now, most of the efforts were directed to reduce execution time and memory usage at the expense of the evaluation of the quality of the results. To fill this gap, we worked on different statistical issues related to the comparison of complete bacterial genomes. Our work was conducted into two directions. In the first one, we investigated the assessment of the robustness of complete bacterial genome alignments. We proposed an original method based on random perturbations of the compared genomes. Three different scores were derived to estimate the robustness of genome alignments at different scales, from nucleotides to the complete genome sequences. Our method was trained on bacterial genomic data. Our scores allow us to identify robust and non robust genome alignments. They can be used to correct an alignment or to compare alignments performed with different tools. Secondly, we studied the problem of the parametrization of comparison tools. Briefly, most of the existing tools suffer from a lack of information and of reliable default values to set their parameters. Consequently, there is a crucial need of methods to help users to define reliable parameter values for these tools. Most of the comparison tools are rooted on the detection of word matches. The key parameter for all these tools is the length of the matches to be considered. During this thesis, we developed two statistical methods to estimate an optimal length for these matches. Our first approach consisted in using a mixture model of geometric distributions to characterize the distribution of the length of matches retrieved from the comparison of two genomic sequences. The second approach is rooted on a Poisson approximation of the number of matches between two Markov chains. These statistical methods allow us to easily identify an optimal length for the matches from both simulated and real genomic data. We also showed that this optimal length depends on the characteristics of the compared genomes such as their length, their nucleotide composition, and their relative divergence. This thesis represents one of the earliest attempts to statistically evaluate and to improve the quality of complete genome comparisons. The interest and limitations of our different methods are discussed and some perspectives are proposed.