Un modèle mathématique de la biosynthèse des phospholipides

A Mathematical Model of Phospholipid Biosynthesis

• Auteur / Autrice : Mahsa Behzadi
• Direction : Jean-Marc Steyaert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Palaiseau, Ecole polytechnique

Mots clés

Mots clés contrôlés

Voies et réseaux métaboliques

Équations différentielles

Modèles mathématiques

Résumé

A l'heure de l'acquisition de données à haut débit concernant le métabolisme cellulaire et son évolution, il est absolument nécessaire de disposer de modèles permettant d'intégrer ces données en un ensemble cohérent, d'en interpréter les variations métaboliques révélatrice, les étapes clefs où peuvent s'exercer des régulations, voire même d'en révéler des contradictions apparentes mettant en cause les bases sur lesquelles le modèle lui-même est construit. C'est ce type de travail que j'ai entrepris à propos de données expérimentales obtenues dans le laboratoire biologique sur le métabolisme de cellules tumorales en réponse à un traitement anti-cancéreux. Je me suis attachée à la modélisation d'un point particulier de ce métabolisme. Il concerne le métabolisme des glycérophospholipides qui sont de bons marqueurs de la prolifération cellulaire. Les phospholipides constituent l'essentiel des membranes d'une cellule et l'étude de leur synthèse (en particulier chez les cellules de mammifères) est de ce fait un sujet important. Ici, nous avons pris le parti de mettre en place un modèle mathématique par équations différentielles ordinaires, qui est essentiellement basé sur des équations hyperboliques (Michaelis-Menten), mais aussi sur des cinétiques type loi d'action de masse et diffusion. Le modèle, composé de 8 équations différentielles, donc de 8 substrats d'intérêt, comporte naturellement des paramètres inconnus in vivo, et certains dépendents des conditions cellulaires (différentiations de cellules, pathologies,. . . ). Le modèle sépare la structure du réseau métabolique, l' ́écriture de la matrice de stoechiométrie, celles des équations de vitesse et enfin des équations différentielles. Le modèle choisi est le modèle murin (souris/rat), parce qu'il est lui-même un modèle de l'homme. Plusieurs conditions sont successivement considérées pour l'identification des paramètres, afin d'étudier les liens entre la synthèse de phospholipides et le cancer : - le foie sain du rat, - le mélanome B16 et le carcinome de la lign ́ee 3LL chez la souris, respectivement sans traitement, en cours de traitement 'a la Chloroéthyl-nitrosourée et après traitement, - enfin le mélanome B16 chez la souris sous stress de privation de méthionine. En résumé, ce travail fourni une interprétation nouvelle des données expérimentales en montrant le rôle essentiel de la PEMT et la nature superstable de l'état sta- tionnaire de fonctionnement du réseau métabolique des phospholipides lors de la cancérogènèse et du traitement des cancers. Il montre bien l'avantage de l'utilisation d'un modèle mathématique dans l'interprétation de données métaboliques complexes

When measuring high-throughput data of cellular metabolism and its evolution, it is imperative to use appropriate models. These models allow the incorporation of these data into a coherent set. They also allow inter- pretation of the relevant metabolic variations and the key regulatory steps. Finally, they make contradictions apparent that question the basis on which the model itself is constructed. I use the experimental data of the metabolism of tumor cells in response to an anti-cancer treatment obtained in the biological laboratory. I focus on the modeling of a particular point: the metabolism of glyc- erophospholipids, which are good markers of cell proliferation. Phospho- lipids are essential parts of cell membranes and the study of their synthe- sis (especially mammalian cells) is therefore an important issue. In this work, our choice is to use a mathematical model by ordinary differential equations. This model relies essentially on hyperbolic equations (Michaelis- Menten) but also on kinetics, based on the law of mass action or on the diffusion. The model consists of 8 differential equations thus providing 8 substrates of interest. It has naturally some parameters which are unknown in vivo. Moreover some of them depend on the cellular conditions (cellular differentiation, pathologies). The model is a collection of the structure of the metabolic network, the writing of the stoichiometry matrix, generating the rate equations and finally differential equations. The chosen model is the mouse model (mouse / rat), because it is it- self a model of human. To study the relationship between the synthesis of phospholipids and cancer, several conditions are successively considered for the identification of parameters: - The healthy liver of the rat - The B16 melanoma and 3LL carcinoma line in mice, respectively, without treatment, during treatment with chloroethyl-nitrosourea and after treatment - Finally, the B16 melanoma in mice under methionine deprivation stress. In summary, my work provides a new interpretation of experimental data showing the essential role of PEMT enzyme and the superstable nature of 9 phospholipids metabolic network in carcinogenesis and cancer treatment. It shows the advantage of using a mathematical model in the interpretation of complex metabolic data