Etude des régions d'insertion membranaire des protéines de la famille Bcl-2 et conception de "poropetides" anticancéreux

Study of membrane-active regions of Bcl-2 family proteins and development of anticancer "poropeptides"

• Auteur / Autrice : Juan Garcia Valero
• Direction : Germain Gillet, Abdel Aouacheria
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 18/02/2011
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Molecular Microbiology and Structural Biochemistry (Lyon ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : François Vallette
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Germain Gillet, Abdel Aouacheria, François Vallette, Martine Amiot, Solange Desagher
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Amiot, Solange Desagher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mitochondries

Apoptose

Mots clés libres

Cytoxicité

Famille BCL-2

Anticancer activity

Cytotoxicity

Pore-forming peptides

Proapoptotic bax

Antiapoptotic Bfl-1

BCL-2 family

Résumé

Les protéines de la famille Bcl-2 sont des régulateurs-clés de l’apoptose (mort cellulaire), qui agissent en contrôlant la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe par un processus encore mal connu. La dérégulation des membres de cette famille est souvent associée à la progression tumorale et à la résistance à la chimiothérapie. Notre projet a cherché à éclaircir le mode d’action de ces protéines en se focalisant sur les déterminants structuraux régissant leur interaction avec les membranes biologiques. Les connaissances glanées ont permis (i) de mieux comprendre les déterminants à l’origine de la divergence évolutive entre membres pro- et anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 ; (ii) d’ouvrir la voie à la conception de ‘poropeptides’ conçus sur le modèle des hélices d’insertion membranaire des protéines Bcl-2, et qui pourraient être utilisés pour induire l’apoptose de cellules tumorales ou des cellules endothéliales entourant les tumeurs.

Bcl-2 family proteins, which include pro- and antiapoptotic members, positively or negatively regulate mitochondrial outer membrane permeabilization, i.e. a critical step in apoptosis. Over-expression of pro-survival members is associated with tumor progression and may be responsible for chemotherapy resistance. Detailed understanding of the precise mechanisms by which Bcl-2 family members control apoptosis is therefore of considerable therapeutic interest. The overall aim of our project was to delineate a structure-function relationship of Bcl-2 family proteins with emphasis on their membrane-active domains. This analysis has provided a basis (i) to elucidate the molecular mechanisms by which different Bcl-2 proteins evolved opposite functions ; (i) to develop a new generation of pore-forming peptides targeting the mitochondrial outer membrane that may be used to kill neoplastic or tumor endothelial cells.