Modélisation, simulation et vérification des grands réseaux de régulation biologique

Modelling, simulation and verification of large biological regulatory networks

• Auteur / Autrice : Loïc Paulevé
• Direction : Olivier-Henri Roux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Automatique, robotique, traitement du signal et informatique appliquée
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Ecole centrale de Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et mathématiques (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en communications et cybernétique (Nantes) (1958-2017)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Logiciels -- Vérification

Régulation (biologie)

Mots clés libres

Frappes de processus

Simulation non-markovienne

Résumé

Les Réseaux de Régulation Biologique (RRB) sont communément utilisés en biologie systémique pour modéliser, comprendre et contrôler les dynamiques de production des protéines au sein des cellules. Bien qu’offrant une représentation très abstraite des systèmes biologiques, l’analyse formelle de tels modèles se heurte rapidement à l’explosion combinatoire des comportements engendrés. Cette thèse traite de la modélisation, de la simulation et de la vérification formelle des grands RRB à travers l’introduction d’un nouveau formalisme : les Frappes de Processus. La simplicité de ce formalisme permet notamment l’élaboration d’analyses statiques efficaces des systèmes complexes en général. Cette thèse aborde en premier lieu le raffinement du temps dans les modèles stochastiques via l’introduction d’un facteur d’absorption de stochasticité. Ceci apporte un compromis et une flexibilité entre des spécifications temporelles et stochastiques dans les modélisations hybrides. Une simulation générique (non-markovienne) des calculs de processus est alors proposée et appliquée aux Frappes de Processus. En outre de l’analyse statique des points fixes des Frappes de Processus, cette thèse développe une interprétation abstraite de ces Frappes de Processus permettant des approximations supérieures et inférieures très efficaces de propriétés d’atteignabilité discrète. Cette analyse permet également de faire émerger des composants requis pour la satisfaction de ces propriétés, guidant ainsi le contrôle du système. D’une complexité théorique limitée, cette approche promet de supporter l’analyse de très grands RRB et constitue une ainsi contribution qui ouvre sur de multiples perspectives.

Biological Regulatory Networks (BRN) are widely used in systems biology to model, understand and control the dynamics of production of proteins within cells. While offering a very abstract representation of biological systems, the formal analysis of such models rapidly suffers from the combinatorial explosion of the generated behaviours. This thesis addresses the modelling, the simulation and the formal checking of large-scale BRNs through the introduction of a new framework: the Process Hitting. The simplicity of this formalism notably allows the definition of efficient static analyses of complex systems in general. Firstly, this thesis focuses on refining time features within stochastic models through the in-troduction of a so-called stochasticity absorption factor. Such a technique brings flexibility and a compromise between time and stochastic specifications within hybrid models. A generic (non-Markovian) simulation of process calculi is then proposed and applied to the Process Hitting. In addition to the static analysis of the fixed points of Process Hitting, this thesis develops an ab-stract interpretation of the Process Hitting, resulting in very efficient over- and under-approximations of discrete reachability properties. This analysis also allows the highlighting of components required to satisfy such properties, thus driving a control of the system. Having a limited theoretical com-plexity, this approach is promising for the analysis of very large BRNs, being then a contribution opening multiple outlooks.