Modélisation toxico-pharmacocinétique à partir de méthodes bioinformatiques et de tests in vitro

par Dany Habka

Thèse de doctorat en Bio-ingénierie, biomécanique, biomatériaux

Sous la direction de Céline Brochot et de Cécile Legallais.

Soutenue en 2011

à Compiègne .

mots clés

• Modèles PBPK
• Processus ADME
• Approches intégratives
• Modélisation
• Pharmacocinétique
• QSAR (biochimie)
• Relations structure-activité
• Tests de toxicité in vitro
• Toxicologie expérimentale
• Médicaments -- Métabolisme
• Métabolisme -- Effets des médicaments
• Foie -- Métabolisme
• Bioinformatique
• Modèles mathématiques

Résumé

L'objectif de la thèse est de développer et d'évaluer une approche alternative pour prédire les profils cinétiques de molécules chez l'Homme. Dans cette approche, la disposition de substance dans l'organisme est décrite par un modèle PBPK. Ce dernier est paramétré en utilisant des outils statistiques et diverses sources d'informations. La paramétrisation du modèle PBPK dans le cadre d'une approche intégrée in silico/in vitro a été évaluée. Nos résultats ont montré que la pertinence des prédictions du profil cinétique dépend de la qualité des données et de l'état de notre connaissance sur la molécule. La possibilité d'échec de la méthodologie est donc importante. Nous avons alors évalué 2 pistes pour améliorer la prédictibilité de l'approche. Tout d'abord, nous avons évalué un nouveau système dynamique in vitro développé à l'UTC. Ce dernier offre un environnement plus réaliste pour les cellules en culture par rapport aux systèmes classiques; l'espoir étant d'améliorer la pertinence des estimations in vitro. Notre travail a porté sur la modélisation de cinétiques in vitro dans le système. Nos résultats préliminaires sur le métabolisme hépatique sont encourageants. Ensuite, nous avons évalué la généralisation de l'approche intégrée in silico / in vitro en intégrant d'informations in vivo disponibles chez l'Homme. Nous avons choisi l'ifosfamide comme preuve de concept. Nos résultats ont montré que toutes les données (QSAR, in vitro et in vivo) étaient nécessaires pour paramétrer le modèle. Enfin, nous avons montré un bon niveau prédictif du modèle paramétré en réalisant des exercices d'extrapolation entre différentes doses d'administration et entre individus de différent âge.

Titre traduit

Toxico-pharmacokinetic modeling based on bioinformatic tools and in vitro tests

Résumé

In this work we report calibration methodologies of PBPK models using methods that are alternatives to animal experimentations. Our aim was to develop predictive PBPK models of xenobiotics disposition in humans. PBPK / in vitro / in silico approaches have already been implemented in several commercial PK softwares. We evaluated the predictability of this approach and showed that the goodness of the PK predictions was widely dependent on the precision of ADME parameters estimation, in particular relative to partition coefficients and metabolic parameters. To increase the predictability of PBPK models, we investigated two approaches. First we investigated the development of realistic techniques like cell microchips which provide an in vivo-like environment for cells in culture and may lead to more accurate estimations of ADME parameters, notably metabolism. We evaluated preliminary metabolic data obtained on a hepatic cells microchip developed by UTC. For this purpose, we proposed a mathematical model that account for the unspecific binding to the device and cell constituents. Our results showed that the metabolic clearance predictions were equally or more accurate than the predictions made using static devices. Second the calibration of PBPK models may combine in silico, in vitro information together with in vivo data available for humans like blood concentrations. To illustrate this PBPK / QSAR / in vitro / in vivo approach, we developed a PBPK model for ifosfamide. This exercise emphasized the complementarities of the several information sources used in the calibration step. Once parameterized, the model was used to extrapolate between doses and population groups.