Thèse soutenue

Synthèse stéréosélective de bispidines : vers la conception de nouvelles molécules antalgiques
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Auteur / Autrice : Aurélie Plas
Direction : Yves Troin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie Organique
Date : Soutenance le 18/11/2011
Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 2
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Laboratoire de Chimie des Hétérocycles et des Glucides
Laboratoire : (LCHG) Laboratoire de Chimie des Hétérocycles et des Glucides
Jury : Président / Présidente : Pascal Coudert
Examinateurs / Examinatrices : Axel Couture, Steve Lanners, Christine Greck, Pierre Chalard
Rapporteurs / Rapporteuses : Axel Couture, Steve Lanners

Résumé

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Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l’induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d’une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d’évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d’abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β’-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l’obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d’ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d’énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l’objet de tests in vivo afin d’évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l’introduction de groupements aromatiques en α de l’atome d’azote devrait accroître l’efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature.