Synthèse asymétrique de spiroacétals : vers la broussonétine H

Asymmetric synthesis of spiroacetals : towards the broussonetin H

• Auteur / Autrice : Anthony Gabriel André Ollivier
• Direction : Marie-Eve Sinibaldi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 18/02/2011
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Laboratoire Synthèse Et Etude de Systèmes à Intérêt Biologique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et étude de systèmes à intêret biologique
• Jury : Président / Présidente : Pascal Coudert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérard Coudert, Philippe Dauban, Sylvie Mavel, Isabelle Canet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gérard Coudert, Philippe Dauban

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse organique

Synthèse asymétrique

Mots clés libres

Synthèse asymétrique

Spiroacétal

Spiroaminal

Spirocyclisation

Hydrazone

Alkylation

Broussonétine H

Alcyne

Analyse structurale

RMN

Asymmetrical synthesis

Spiroketal

Spiroaminal

Spirocyclisation

Hydrazone

Alkylation

Broussonetine H

Alkyne

Structural analysis

NMR

Résumé

Le motif spiroacétal est une structure présente dans le squelette de nombreuses molécules naturelles possédant des activités biologiques variées et pour laquelle il existe de nombreuses voies de synthèse. En revanche, son analogue azoté, le motif spiroaminal a été beaucoup moins étudié. Le premier de nos objectifs a consisté à développer une voie de synthèse énantiosélective, la plus générale possible, de ce motif. La stratégie retenue repose sur une étape clé de spirocyclisation acido-catalysée d’aminohydroxycétones issues de l’alkylation séquentielle de l’acétone N,N-diméthylhydrazone par divers synthons iodés. Si les spiroaminals attendus n’ont pas pu être obtenus, ces cétones polyfonctionnalisées ont permis d’accéder efficacement à des spiroacétals originaux : les 1,6-dioxaspiro [4.6] undécanes et les 1,7-dioxaspiro [5.6] dodécanes. Dans une deuxième partie de notre travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse totale de la broussonétine H, spiroacétal naturel possédant une très forte activité inhibitrice vis-à-vis de β-glycosidases. Son élaboration a été envisagée par couplage entre deux fragments clé : le 2-éthynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undécane et un iminocyclitol porteur d’un époxyde. La synthèse de ces deux composés a été réalisée en peu d’étapes et avec d’excellents rendements. Leur couplage a permis l’obtention d’un précurseur directe de la broussonétine H. L’étape finale de déprotection reste à optimiser afin de permettre l’isolement du produit naturel.

Spiroketal pattern appears in the skeleton of many natural products exhibiting various biological activities, and several synthetic routes to it have been reporting. Contrarily, spiroaminal moiety, its nitrogen analogue, has been less studied. The first of our objectives consisted to develop the most general enantioselective synthetic pathway to this framework. The adopted strategy is based on a key step acid-catalysed spirocyclisation of aminohydroxyketones, resulting from the sequential alkylation of acetone N,N-dimethylhydrazone by various iodide derivatives. If targeted spiroaminals could not be obtained, these polyfunctionalized ketones permit an efficient access to original spiroketals skeletons like 1,6-dioxaspiro [4.6] undecanes and 1,7-dioxaspiro [5.6] dodecanes. In a second part, we focused on the total synthesis of broussonetine H, a natural spiroketal possessing powerful inhibitory activities against β-glycosidases. Its elaboration was envisaged through the coupling between two key fragments : the 2-ethynyl-1,7-dioxaspiro [5.5] undecane and an iminocyclitol substitued by an epoxide. The synthesis of these two compounds was realized in few steps with good overall yelds.Their coupling led to a protected form of broussonetine H. The final deprotection step remains to be optimized to allow the final isolation of the natural product.