Synthèse de stéroïde-hétérocycles azotés analogues d'alcaloïdes stéroïdiques à activité anti-tumorale sur des lignées cancéreuses du colon et inhibiteurs d'enzymes impliquées dans les cancers hormono-dépendants

Synthesis of nitrogen-containing steroids analogues of steroidal alkaloids with antitumoral activity under colonic carcinoma cell lines and inhibitors of enzymes involved in hormone-dependent cancers

• Auteur / Autrice : Dominique Brossard
• Direction : Laïla El Kihel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie et modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Caen
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Caen. UFR des sciences pharmaceutiques (....-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Antiandrogènes

Prastérone

Cholique, Acide

Cytochrome P450

Composés hétérocycliques

Dérivés

Stéroïdes

Résumé

Ces travaux de thèse portent sur la synthèse d’une plateforme d’hybrides hétérocycle-stéroïdes à visée thérapeutique. Après une étude bibliographique générale des stéroïde-hétérocycles et des stéroïde-hétérocycles azotés dérivés d’acides choliques et de l’androstène, les synthèses d’hétérocycle-stéroïdes dérivés d’acides choliques, d’hétérocycle-stéroïdes dérivés de l’androstène et d’aryl-stéroïdes dérivés du cholestérol ont été réalisées. Les différents dérivés synthétisés ont fait l’objet d’évaluations biologiques, avec d’une part l’évaluation des dérivés d’acides choliques sur des lignées cancéreuses du colon, du glioblastome multiforme et du myélome multiple, et d’autre part l’évaluation des dérivés d’acides choliques, des analogues de l’abiratérone et des dérivés du cholestérol en tant qu’inhibiteurs du cytochrome P450 CYP 17 et CYP 19 (aromatase) cibles thérapeutiques dans le traitement des cancers hormono-dépendants. Des résultats prometteurs ont été obtenus notamment pour les dérivés d’acides choliques sur des lignées cancéreuses du colon, ces dérivés agissant via un mécanisme pro-apoptotique. Les dérivés analogues de l’abiratérone ont révélés une bonne inhibition du cytochrome P450 CYP 17 et CYP 19 par interaction avec le noyau hème de l’enzyme. La partie expérimentale de ce document décrit les modes opératoires et les caractéristiques physico-chimiques des dérivés synthétisés. Enfin, près de 120 références bibliographiques replacent cette étude dans son contexte chimique et biologique.

This work concerns the synthesis of heterocycle-steroid hybrids for promising therapeutic strategy. After a general literature review of heterocycle-steroid and nitrogen-containing heterocycle-steroid derivatives of cholic acids and androstene, syntheses of bile acid derivatives, androstene derivatives and cholesterol derivatives were carried out. The synthesized derivatives have been the subject of biological assays. On the one hand the activity studies of cholic acid derivatives on glioblastoma multiform, multiple myeloma and colonic carcinoma cell line, on the other hand the activity studies of cholic acid derivatives, abiraterone analogues and cholesterol derivatives as inhibitors of cytochrome P450 CYP 17 and CYP 19 (aromatase), therapeutic targets on hormone-dependent cancers. Promising results have been obtained, especially concerning cholic acid derivatives on colonic carcinoma cell lines, these derivatives acting by a pro-apoptotic mechanism. Abiraterone analogues showed good inhibition of cytochrome P450 CYP 17 and CYP 19 by interaction with the heme moiety of the enzyme. The experimental part of this document describes the procedures and physicochemical data of new synthesized compounds. Nearly 120 bibliographical references place this study in its chemical and biological context.