Etude des effets des facteurs angiogéniques, angiopoïétines-1 et -2, sur la neurogenèse développementale et induite par une ischémie

A study on the effects of vascular specific growth factors, angiopoietin-1 and -2, on developmental and stroke-induced neurogenesis

• Auteur / Autrice : Léna Marteau
• Direction : Edwige Petit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaisseaux sanguins

Développement neurologique

Ischémie cérébrale

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Résumé

Récemment, le concept d’angioneurine a été introduit pour qualifier une molécule exerçant des effets angiogéniques et neurogéniques. Ang1 et Ang2, facteurs angiogéniques jouant un rôle indispensable à la mise en place du système vasculaire, présentent de telles propriétés. Néanmoins, aucune donnée ne rapporte leurs effets au cours de la mise en place des réseaux nerveux. Nous mettons en évidence une implication des Angiopoïétines dans la neurogenèse corticale embryonnaire dans la migration radiaire des neurones de projection renforçant l’hypothèse de l’existence d’une niche neurovasculaire dans le cerveau embryonnaire. Nous montrons un rôle des Angiopoïétines dans une autre étape de la neurogenèse, la croissance neuritique, sur un modèle de différenciation neuronale adulte, les cellules PC12. Cette étude révèle une implication de l’intégrine β1 et non de Tie2 dans cet effet neurotrophique des Angiopoïétines. La compréhension des mécanismes liant les systèmes vasculaire et nerveux prend son importance dans la recherche de traitements pour des pathologies cérébrales telle l’ischémie cérébrale au cours de laquelle l’atteinte de la vascularisation conduit à la mort neuronale et où neurogenèse et angiogenèse se mettent en place de façon coordonnée pour permettre la réparation tissulaire. Nous rapportons un effet protecteur d’un apport aigu d’Ang2 qui pourrait s’expliquer en partie par le maintien de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Ainsi, nous apportons des arguments nouveaux en faveur de l’appartenance des Angiopoïétines à la famille des angioneurines, ce qui fait de ces cytokines des cibles thérapeutiques potentielles pour les pathologies cérébrales.

Recently, the concept of angioneurins has emerged to define a molecule that can act on both the vascular and the nervous system. Angiopoietin-1 and -2, originally described as specific to the vascular bed and playing a major role during its setup, belong to this family. However, no data have been reported on the effect of Angiopoietins during neuronal network setup. In the present study, we highlight a role of Angiopoietins on embryonic cortical neurogenesis and particularly on radial migration of projection neurons, thus reinforcing the hypothesis of a neurovascular niche in the embryonic brain. Furthermore, we show a role of Angiopoietins in another step of neurogenesis, neurite outgrowth, in an adult neuronal differentiation model, PC12 cells. We show that β1 integrin, rather than Tie2, is involved in the neurotrophic effect of Angiopoietins. The understanding of the mechanisms linking the vascular and the neuronal networks is particularly important to propose new treatments for pathologies such as stroke. Indded, in this pathology, vascular insult leads to neuronal death and angiogenesis and neurogenesis occur concomitantly to allow tissue repair. We observed no effect of Angiopoietins on post-ischemic cellular reactions but a protective role of Ang2 in the acute phase of stroke that might partly be explained by a protection of the blood brain barrier from the ischemic insult. Taken together, our results yield new arguments to support that Angiopoietins belong to the family of angioneurins in physiological and pathological conditions. Accordingly, Angiopoietins might be potential therapeutic targets for cerebral pathologies.