Dissection cytogénétique des anomalies du chromosome 5 et du chromosome 20 dans les syndromes myélodysplasiques

• Auteur / Autrice : Nathalie Douet-Guilbert
• Direction : Marc De Braekeleer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Brest

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytogénétique

Aberrations chromosomiques

Génétique

Syndrome myélodysplasique

Mots clés libres

Smd

Cytogénétique

Fish

Délétion

Chromosome 5

Chromosome 20

Anomalie chromosomique

Mds

Cytogenetics

Fish

Deletion

Chomosomal abnormality

Résumé

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies malignes chroniques d’origine myéloïde caractérisées par une hétérogénéité clinique et biologique. Les anomalies chromosomiques, principalement déséquilibrées, sont présentes chez 50 % des patients atteints de SMD après étude en cytogénétique. Parmi les anomalies chromosomiques, les anomalies du chromosome 5 et du chromosome 20 sont récurrentes. L’étude systématique, par hybridation in situ fluorescente (FISH) avec des sondes spécifiques de ces remaniements, a permis la caractérisation de leur structure puis l’identification de leurs points de cassure afin de délimiter leurs régions délétées et conservées. Des régions communes délétées (RCD) et conservées (RCC) ont alors été déterminées. Ce travail a consisté à spécifier les anomalies des chromosomes 5 et 20 en délétions pures, dérivés de translocation, dérivés complexes, dicentriques, tricentriques, isochromosomes et isodérivés. Nous avons identifié des RCD et/ou des RCC pour chaque sous-groupe d’anomalies chromosomiques. Pour l’ensemble des réarrangements du chromosome 5, nous n’avons pas déterminé de RCD, mais la région la plus souvent délétée est la région 5q31. 1 à 5q31. 2 qui comprend notamment les gènes EGRI, CTNNAI. Cette étude a démontré l’existence d’une RCC comprenant la région qui s’étend de 5p10 à 5p13. 1 et qui comprend des gènes probablement impliqués dans la survie et la prolifération cellulaires. La perte des gènes APC et NPM1 est variable dans les remaniements du chromosome 5. L’haploinsuffisance de ces gènes peut expliquer les différents phénotypes des SM. D. Concernant l’ensemble des anomalies du chromosome 20, nous n’avons pas identifié de RCD, ni de RCC. Cependant la région la plus souvent délétée est la bande 20q12 et les régions les plus conservées sont les sous-bandes 20q11. 21 et 20ql3. 13, impliquant également des oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs. Ce travail montre également l’implication du gène ASXL1 qui peut être délété, conservé, amplifié ou rompu. L’expression variable de ce gène pourrait expliquer les répercussions cliniques différentes des SMD avec anomalies du chromosome 20. Etant donné l’hétérogénéité des remaniements des chromosomes 5 et 20, l’analyse cytogénétique, incluant l’étude des régions spécifiques dos chromosomes 5 et 20, par les techniques de FISH, est nécessaire afin de mieux comprendre les mécanismes oncogénétiques des SMD.

Myelodysplastic syndromes are a heterogeneous biological and clinical entity in myeloid hemopathies. Clonal cytogenetic abnormalities are observed in 50% of the patients. Rearrangements of chromosomes 5 and 20 are recurrent in MDS. Precise characterization of rearrangements of chromosomes 5 and 20, delineation of deleted and retained regions were performed by fluorescent in situ hybridization (FISH) with specific probes. We determined commonly deleted regions (CDR) and commonly retained regions (CRR). This work allowed the specification of structural rearrangements in true deletions, derivatives from translocation, complex derivatives, dicentrics, tricentrics, isochromosomes and isoderivatives. We identified CDR and/or CRR in each group with chromosomal abnormalities. No CDR was observed in the whole group of chromosome 5 rearrangements, but the most frequently deleted region was Sq31. 1 -5q31. 2 band. A CRR was observed from 5p10 to 5p13. L. Bands containing genes involved in cell survival and proliferation. The loss of APC and NPM1 genes was variable, suggesting that haploinsufficiency or not could explain different phonotypes in MDS. Concerning the whole group of chromosome 20 rearrangements, neither RCD nor RCC was identified. However, the most commonly deleted region was 20q12 and die most retained regions were 20q11. 21 and 20q13. 13 involving oncogenes and tumor suppressor genes. In this study, the ASXL1 gene was found deleted, retained, amplified or disrupted. Variable expression of ASXL1 may explain different clinical effects of MDS with chromosome 20 rearrangements. Cytogenetic analysis, including study of specific regions of chromosomes 5 and 20 by FISH, is necessary to understand the oncogenetic mechanisms involved in MDS.