Implication de la neuropiline-2 dans la Transition-Epithélio- Mésenchymateuse

Neuropiline-2 role in Epithélio to Mésenchymal Transition

• Auteur / Autrice : Camille Grandclément
• Direction : Christophe Borg
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 22/06/2011
• Etablissement(s) : Besançon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Homme, environnement, santé (Besançon ; 2000-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (Besançon)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Borg, Jean-Louis Merlin, Olivier Micheau, Olivier Adotevi, Hueseyin Firat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Louis Merlin, Olivier Micheau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps monoclonaux

Cancer

Mots clés libres

Neuropiline

Angiongénèse

Tumeurs

Transition Epithélio-Mésenchymateuse

TGFB1

Invasion

Métastases

Anticorps monoclonaux

Neuropilin

Angiongenesis

Tumors

Epithelial-mesenchymal transition

TGFB1

Invasion

Metastasis

Monoclonal antibodies

Résumé

Les Neuropilines (NRPs) sont des récepteurs transmembranaires non tyrosine-kinase identifiés à l'origine comme des récepteurs pour les sémaphorines de la classe 3. Ces glycoprotéines sont particulièrements impliquées dans la migration de la crête neurale et dans la croissance axonale au cours du développement embryonnaire du système nerveux. En outre, les NRPs sont exprimées par une large variété de tumeurs et de nombreuses molécules solubles semblent interagir avec ces protéines pour moduler la progression tumorale. Parmi elles, les facteurs angiogéniques de la famille du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) semblent être à l'origine d'une angiogénèse médiée par les NRPs.Tandis que la NRP1 a été largement étudiée et reconnue comme une cible intéressante dans le cadre du développement de thérapies anti-angiogéniques, très peu d'études s'étaient intéressées au rôle de la NRP2 dans la progression tumorale jusqu'à présent. La NRP2 semble réguler la progression tumorale par de nombreux mécanismes, non seulement l'angiogénèse mais aussi la lymphangiogénèse, la Transition-Epithélio-Mésenchymateuse (TEM) et la formation de métastases. A la vue de ces multiples rôles dans la progression tumorale, la NRP2 apparaît donc comme une cible intéressante dans le cadre du développement de thérapies ciblées innovantes en cancérologie. Au cours de notre thèse, nous nous sommes attachés à caractériser le rôle de la NRP2 dans la progression tumorale dans le cadre du cancer colorectal puis nous avons développé un anticorps monoclonal thérapeutique ciblant spécifiquement cette protéine.

Neuropilins (NRPs) are transmembrane non tyrosine-kinase glycoproteins first identified as receptors for class-3 semaphorins. They are particularly involved in neural crest migration and axonal growth during development of thé nervous System. Since many types of tumor and endothelial cells express NRP receptors. various soluble molécules were also found to interact with thèse receptors to modulate cancer progression. Among them, angiogenic factors belonging to thé Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) family seem to be responsible for NRPs-related angiogenesis.While NRP1 was intensively studied from many years and identified as an attractive angiogenesis target for cancer therapy. NRP2 signaling pathway has just recently been studied. NRP2 may regulate tumor progression by several concurrent mechanisms, not only angiogenesis but lymphangiogenesis, epithelial-mesenchymal transition and metastasis. In view of their multiples functions in cancer promotion, NRP2 fulfills ail thé criteria of a therapeutic target for innovative anti-tumor thérapies. Our thesis focuses on NRP2-specific rôles in tumor progression and subséquent development of a NRP2-neutralizing monoclonal antibody.