Thèse soutenue

Influence de l'érythropoïétine recombinante humaine sur les fonctions cardiovasculaire et rénale chez le rat présentant une dysfonction endothéliale : effets des interactions avec l'exercice chronique
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Auteur / Autrice : Fayçal Meziri
Direction : Pascal LaurantRhian M. Touyz
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences du mouvement humain
Date : Soutenance le 08/12/2011
Etablissement(s) : Avignon
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale 536 « Sciences et agrosciences » (Avignon)
Jury : Président / Présidente : Philippe Obert
Examinateurs / Examinatrices : Lysiane Richert, Bernard Jover
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Chalopin, Michel Dauzat

Résumé

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L'administration chronique de rHuEPO peut engendrer de graves effets secondaires. Une augmentation de l’hématocrite provoquée par la rHuEPO, en augmentant l'érythrocytose, la viscosité sanguine et les forces de cisaillement à la surface vasculaire, peut être responsable d'hypertension artérielle (HTA) et de thromboses artérielles. La présence d'une fonction endothéliale normale et de monoxyde d'azote (NO) peut contrer les effets délétères thrombogène et hypertenseur de l'EPO. Sur ces bases, nous avons étudié les effets cardiovasculaires d'une administration chronique de rHuEPO dans différentes situations : dans le cadre du dopage, chezdes rats "sportifs" présentant une dysfonction endothéliale NO-dépendante induite par l'administration chronique de L-NAME et dans le cadre d'un traitement chez des rats urémiques développant une dysfonction endothéliale NO-dépendante résultante d'une néphrectomie de 5/6de la masse rénale. Chez nos rats entrainés, dopés et traités au L-NAME, nous avons observé une altération de la performance physique avec une mortalité importante (51%). Une HTA sévères'est développée chez ces rats, avec des valeurs de pression artérielle (> 220 mmHg) bien plusélevées que celles des rats recevant le L-NAME seul, associée à une altération de la vasorelaxation NO-dépendante aortique (< 60%). Les rats insuffisants rénaux (IRC) ont eux aussi montré une augmentation de la pression artérielle et une dysfonction endothéliale en réponse àl'acétylcholine au niveau de l'aorte et en réponse à une élévation du flux au niveau de l'artère mésentérique perfusée. Ces différents paramètres ont été améliorés par l'exercice. Les coupes de rein colorées au rouge Sirius ont montré une fibrose accentuée chez les rats CKD. La fibrose, la créatinémie et l'albuminurie ont été diminuées par l'exercice seul mais ont été aggravées chez les rats du groupe CKD+EPO+Ex. L'activité NADPH oxydase et l'expression des Nox4, p67phox etMAPK erk1/2 ont été augmentées chez les les rats CKD. L'exercice ou la rHuEPO ont prévenuces augmentations. Cependant, l'activité de la NAD(P)H oxydase et l’expression des MAPKerk1/2 sont restées élevées dans le rein des rats CKD+EPO+Ex. Nos données suggèrent que l'exercice seul a un effet protecteur contre les dysfonctions vasculaire et rénale et la fibrose rénale. Ces effets protecteurs sont associés à une inhibition de l'activité de la NADPH oxydase et des voies de signalisation MAPK erk1/2. Par contre, l'exercice combiné avec le traitement rHuEPO, a des effets délétères sur la structure et la fonction rénale des rats CKD. Ces effets nocifs semblent liés à la stimulation de la NADPH oxydase et des voies de signalisation MAPKerk1/2. Malgré les effets protecteurs cardiovasculaire et rénal de l'entraînement physique, ces résultats mettent en évidence que la fonction rénale peut être potentiellement endommagée ainsique la structure du rein en combinant l'exercice avec le traitement rHuEPO dans l'insuffisance rénale. En conclusion, nous pouvons dire que la rHuEPO affecte gravement la fonction cardiovasculaire du rat entraîné présentant une dysfonction endothéliale. Ce risque étant fatal,beaucoup de sportifs, voulant augmenter leur performance, mettent leur vie en danger. Par ailleurs, ayant remarqué les effets délétères au niveau rénal, en associant exercice et traitement rHuEPO dans des conditions expérimentales sur un modèle d'insuffisance rénale, nous suggérons une investigation clinique afin de vérifier la transposition de nos résultats aux patients insuffisants rénaux.