Synthèse de glyconanostructures : inhibiteurs potentiels des interactions sucres-protéines

Synthesis of glyconanostructures potential inhibitors of lectins sugars interactions

• Auteur / Autrice : Jean Sébastien Baumann
• Direction : Aloysius Siriwardena
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences. Chimie organique. Glycochimie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Amiens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycosyltransférases

Inhibiteurs

Oxydation

Glycosidases

Cyclisation (chimie)

Résumé

Le thème central de cette thèse est la conception et la synthèse de diverses familles de glyconanostructure « multivalentes » en tant qu’inhibiteurs potentiels des glycosyltransferases et glycosylhydrolases. Nous nous sommes intéressés en particulier aux N cétyl-galactosaminetransférases (ppGalNAcTs) à cause de leurs rôles dans la biosynthèse des O-glycanes (mucines). Une bibliothèque de macromolécules « multivalentes » a été conçue à partir de leur mode d’action supposé. Les nanostructures ciblés comportent une grande variété de charpentes (des fullerènes, des nanodiamants, de diamants dopés au bore, des polymères,…) et des différents mimes de glycanes/iminosucres. De nouvelles stratégies utilisant des réactions dominos ont été mises en œuvre pour obtenir les partenaires iminosucres. Chacun de ces divers composants a été fonctionnalisé avec un groupement azoture ou alcyne, et par la suite les différents fragments ont été couplés entre eux par la réaction de cycloaddition 1,3 dipolaire. Plusieurs des glyconanostructures de la bibliothèque ciblée ont été obtenus. La réussite de la synthèse de ces nouvelles composé multivalents a permis d’étudier comment l’interaction faible typiquement observée entre un glycane et son récepteur protéine se manifeste dans le cas, peu étudié, des protéines catalytiques comme les ppGalNAcTs. Le type de glyconanostructures synthétisé dans cette thèse présente un potentiel énorme en tant qu’outil dans le domaine de la « glycomique » qui connaît un grand intérêt aujourd’hui.

The central theme of this thesis is the design and synthesis of diverse family of “multivalent” glyconanostructures as potential inhibitors of glycosyltransferases and glycosylhydrolases. A special emphasis is placed on ppGalNAcTs because of their role in the biosynthesis of O-glycans (mucins). A library of multivalent macromolecules has been targeted based on the supposed mode-of-action of these enzymes. The targeted glycostructures are comprised of various scaffolds (fullerenes, nanodiamonds, boron-doped diamonds, polymers…) and various glycan mimics/iminosugars. New strategies based on dominos reactions have been developed to obtain the iminosugar components. Each of the various fragments have been functionalised with either azido or alkyne groups and then combined employing a 1,3 dipolar cycloaddition reaction. Several members of the targeted glyconanostructure library have been obtained. The successful synthesis of these new glyconano sructures has allowed to probe how weak interactions typically observed between glycans and their biological receptors manifest themselves in the case of little-studied catalytic proteins such as the ppGalNAcTs. The types of glyconanostructures synthesized in this work have great potential as tools in the domain of glycomics which is attracting a good deal of attention at the present time.