Développement de réactions organocatalysées et de métathèse cyclisante pour la synthèse de vinylphosphonates hétérocycliques et carbocycliques à potentialités biologiques

Development of organocatalyzed and ring closing metathesis reactions towards the synthesis of heterocyclic and carbocyclic vinylphosphonates, with potential biological activities

• Auteur / Autrice : Cecile Garzon
• Direction : Michel Maffei, Mireille Attolini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 09/12/2011
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 3
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole èdoctorale Sciences Chimiques (Marseille ; 1996-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marius Réglier, Guillaume Prestat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Luc Pirat, Antoine Fadel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse organique

Phosphonates

Métathèse (chimie)

Mots clés libres

Dédoublement et désymétrisation enzymatiques

Métathèse cyclisante

Organocatalyse

Réaction de Mitsunobu

Réaction de Tsuji-Trost

Réarrangement de Curtius

Vinylphosphonates azahétérocycliques et carbocycliques

Vinylphosphonates biologiquem

Azaheterocyclic and carbocyclic vinylphosphonates

Bioactive vinylphosphonates

Curtius rearrangement

Enzymatic resolution and desymmetrisation

Mitsunobu reaction

Organocatalysis

Ring closing metathesis

Tsuji-Trost reaction

Résumé

Les vinylphosphonates fonctionnalisés représentent une classe importante de briques moléculaires utilisées en synthèse organique et suscitent un grand intérêt au niveau biologique. Ainsi, nous avons étudié différentes voies de synthèse pour accéder à ces composés. Il en ressort une méthode généralisable, faisant intervenir une réaction de substitution organocatalysée, à partir d’un substrat phosphoré original, et permettant d’obtenir de nombreux vinylphosphonates non décrits jusqu’ici. Par la suite, la synthèse de vinylphosphonates azahétérocycliques a été abordée en employant la réaction de métathèse cyclisante à partir de substrats adéquats, eux-mêmes obtenus par le biais de la méthodologie décrite précédemment.Nous avons enfin mis au point la première synthèse totale énantioselective de la molécule UPF 702 (vinylphosphonate cyclique comportant un motif acide aminé), connue pour ses propriétés biologiques notamment comme agoniste de récepteurs du glutamate et présentant ainsi un potentiel thérapeutique contre les maladies du système nerveux central. Deux voies de synthèses ont été imaginées, basées sur des réactions organocatalysées et de métathèse cyclisante. L’introduction de la chiralité a été réalisée via des réactions de désymétrisation ou de dédoublement enzymatiques et l’accès à l’amine par un réarrangement de Curtius.

Functionalized vinylphosphonates constitute an important class of building blocks used in organic synthesis and aroused great interest due to their various biological activities. Thus, we developed several synthetic methodologies to reach these compounds. The most general method entails an organocatalyzed substitution reaction using an original substrate, and allows the synthesis of numerous hitherto unknown vinylphosphonates.Then, the synthesis of azaheterocyclic vinylphosphonates was investigated using the ring closing metathesis from appropriate substrates which are obtained through the above methodology.Finally, we have set up the first enantioselective synthesis of UPF 702 (a cyclic vinylphosphonate including the amino acid moiety), known to exhibit agonist activity towards glutamate receptors, and thus potentially active against central nervous system diseases. Two synthetic approaches were devised, based on the organocatalyzed substitution followed by ring closing metathesis. The enantioselectivity was brought by enzymatic resolution or desymmetrisation, whereas the amino acid was prepared via a Curtius rearrangement.