Le complexe Centremédian/Parafasciculaire du Thalamus cible du traitement des mouvements anormaux par stimulation cérébrale profonde : approche expérimentale sur des modèles rongeurs de la maladie de Parkinson et des dystonies.

• Auteur / Autrice : Loréline Dupuis
• Direction : Pascal Salin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 22/11/2011
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : André Nieoullon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Salin, André Nieoullon, Marie-Louise Kemel, Abdelhamid Benazzouz, Pierre Burbaud
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Louise Kemel, Abdelhamid Benazzouz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Noyaux gris centraux

Dystonie

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Complexe centremédian&#8208

Parafaciculaire du thalamus

Maladie de Parkinson

Dystonies

Ganglions de laBase

Stimulation cérébrale profonde

L-Dopa

Contromedian/parafascicular complex of the thalamus

Parkinson's disease

Dystonia

Basal ganglia

Deep brain stimulation

L-Dopa

Résumé

Ce travail s’est focalisé sur l’implication, longtemps négligée, du complexe centremédian/parafasciculaire (CM/Pf) du thalamus dans le fonctionnement physiopathologique des ganglions de la base (GB), avec pour objectif principal d’évaluer le potentiel thérapeutique du ciblage de ce noyau dans le traitement chirurgical par stimulation cérébrale profonde (SCP) des mouvements anormaux. Notre étude a porté dans un premier temps sur un modèle de la maladie de Parkinson (MP) chez le rat. La SCP à haute fréquence (SHF) du CM/Pf réduit différents troubles parkinsoniens (akinésie et négligence sensorimotrice) ainsi que les dyskinésies L‐Dopa induites. Cependant, la mise en évidence d’une action négative du traitement dopaminergique sur les effets anti‐parkinsoniens de cette stimulation compromet l’intérêt de cette cible dans le cadre de la MP dont la L‐Dopa reste le traitement de référence. Au niveau cellulaire, la SHF‐CM/Pf interfère très largement avec les effets de la lésion dopaminergique dans le réseau des GB, confirmant la position clé de ce complexe dans la modulation de l’activité des GB. De plus, la comparaison des effets comportementaux et cellulaires de la SHF de cette cible avec celle du noyau subthalamique, cible actuellement privilégiée dans le traitement de la MP, montre des spécificités en relation notamment avec une action sélective de la manipulation du CM/Pf sur le noyau entopédonculaire (EP), homologue chez le rongeur du globus pallidus interne dont l’implication dans les dyskinésies est bien documentée. Notre étude électrophysiologique in vivo confirme la relation entre activité du Pf et manifestation des dyskinésies en mettant en évidence une réactivité du Pf au traitement chronique à la L‐Dopa. Nous avons également montré que la lésion dopaminergique entraine une diminution de l’expression d’un marqueur métabolique de l’activité neuronale dans le Pf qui est complètement normalisée par la SHF, suggérant pour la première fois que la SHF pourrait corriger une diminution d’activité du noyau ciblé. Enfin, la relation étroite entre l’EP et le CM/Pf nous a encouragé à évaluer les effets de la SCP du Pf sur les dystonies sachant que celles‐ci sont traitées par SCP du globus pallidus interne. Nous avons montré, sur le modèle de hamster dtsz, que l’induction des dystonies est favorisée par la SCP à basse fréquence du Pf alors qu’elle est retardée par la SHF appliquée de façon subchronique (9 jour), ce qui met en évidence l’implication du CM/Pf dans cette autre affection motrice liée aux GB.

The involvement of the centremedian/parafascicular (CM/Pf) thalamic complex has long been neglected in the pathophysiological functioning of basal ganglia (BG). However, this complex forms a functional loop with the BG suggesting that it could be a new target for the surgical treatment by deep brain stimulation (DBS) of BG‐related disorders such as Parkinson's disease (PD). In this context, we evaluated the therapeutic potential of CM/Pf‐DBS in a rat PD model. DBS at high frequency (HFS) of CM/Pf alleviates PD symptoms (akinesia, sensorimotor neglect) as well as L‐Dopa‐induced dyskinesias. However, our observation that chronic L‐Dopa suppresses the antiparkinsonian benefits provided by CM/Pf‐HFS compromises the interest of this target for PD. At cellular level, CM/Pf‐HFS widely impacts the dopaminergic denervation‐induced changes in the BG, showing that CM/Pf is a key node for modulating BG function. Comparison of the behavioral and cellular effects of HFS of CM/Pf versus subthalamic nucleus, the currently preferred target for PD treatment, led us to suggest that their differential impact on akinesia and dyskinesia may be due to a selective action of CM/Pf‐HFS on entopeduncular nucleus (EP), the rodent homologous of internal globus pallidus, whose involvement in dyskinesia is already documented. In vivo electrophysiological recordings of CM/Pf neurons provided further support for the relationship between CM/Pf and dyskinesia. We also showed that the dopaminergic lesion resulted in a decreased gene expression of a metabolic marker of neuronal activity in the CM/Pf, which is completely normalized by HFS, providing the first evidence that HFS may be able to correct a decrease in activity of the targeted nucleus. Finally, given the close relationship between EP and CM/Pf and knowing that internal globus pallidus is a target for DBS in dystonia, we evaluated the effects of CM/Pf‐DBS in an animal model of this disorder, the dtsz hamster. We found that the stress induction of dystonia in this model is delayed by subchronic CM/Pf HFS whereas it is favored by low frequency stimulation providing evidence forthe involvement of CM/Pf in another BG‐related movement disorder.