Synthèse et évaluation biologique d'analogues du phosphoantigène (E)-1-hydroxy-2-méthylbut-2-ényl diphosphate modulant l’activité des lymphocytes T Vγ9Vδ2

• Auteur / Autrice : Angélique Boëdec
• Direction : Jean-Louis Kraus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Chimiques
• Date : Soutenance le 12/10/2011
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Marseille ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : Christian Roussel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Louis Kraus, Christian Roussel, Mary Poupot, Jean-Yves Winum, Christian Belmant
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Mary Poupot, Jean-Yves Winum

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes

Isomérie

Lymphocytes T

Mots clés libres

Lymphocytes T Vγ9Vδ2

Phosphoantigènes

Hdmapp

Analogues

Isomères géométriques

Bioisostères

Bioactivité

Vγ9Vδ2 T lymphocytes

Phosphoantigens

Hdmapp

Analogues

Geometric isomers

Bioisosters

Bioactivity

Résumé

Les lymphocytes T Vγ9Vδ2 ont été étudiées depuis les années quatre-vingt pour leurs puissantes propriétés anti-infectieuses, démontrées aussi bien in vitro que dans des modèles animaux et confirmées par de nombreuses observations cliniques.L'implication de ces cellules dans l’immunité anti-infectieuse réside dans leur reconnaissance d’une famille de molécules produites par des pathogènes intracellulaires appelées phosphoantigènes dont l’activateur naturel le plus puissant à ce jour est le HDMAPP : (E)-1-hydroxy-2-méthylbut-2-ényl 4-diphosphate.Après avoir défini et synthétisé un synthon clé, sur lequel nous avons couplé des groupements pyrophosphonate et pyrophosphoramidate, nous avons réalisé des bioisostères de la molécule HDMAPP. Nous avons également synthétisé des isomères géométriques, analogue de position et isomères cis, des dérivés carbonylés, acide et ester. La bioactivité de ces molécules a été testée in vitro et pour les plus actives in vivo. Les résultats obtenus indiquent que l'utilisation de composés bioisostères de HDMAPP peuvent représenter de nouvelles pistes prometteuses pour l'immunothérapie.

Vγ9Vδ2 T lymphocytes have been studied since the early eighties for their potent anti-infectious properties, attested both in vitro and in animal models and supported by many clinical observations. The involvement of Vγ9Vδ2 T cells in anti-infectious immunity lies in their recognition of an original family of molecules produced by intracellular pathogens so-called phosphoantigens and whose most potent natural activator to date is the HDMAPP: (E)-1-hydroxy-2-methylbut -2-enyl diphosphate.Having defined and synthesized a key intermediate on which we have linked pyrophosphonate and pyrophosphoramidate moieties, we have made bioisosters of the molecule HDMAPP. We also synthesized geometric isomers, analogue of position and cis isomers, carbonyl derivatives, acid and ester. The bioactivity of these molecules was tested in vitro and for the most active in vivo. The results indicate that the use of bioisosters compounds of HDMAPP may represent promising new leads for immunotherapy.