Thèse soutenue

Synthèse et applications biologiques de nouveaux dérivés flavonoïques à caractère antioxydant : impact sur le stress oxydant au cours de l'ischémie / reperfusion myocardique chez le rat normal et diabétique
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Auteur / Autrice : Alice Asteian
Direction : Sylvia PietriMaxime Robin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences Chimiques
Date : Soutenance le 14/12/2011
Etablissement(s) : Aix-Marseille 1
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences Chimiques (Marseille)
Jury : Président / Présidente : Jacques Marvaldi
Examinateurs / Examinatrices : Sylvia Pietri, Maxime Robin, Jacques Marvaldi, Miles Damian Bailey, Christophe Pannecouque, Xavier Fernandez, Andrew Marsh, Thierry Terme
Rapporteurs / Rapporteuses : Miles Damian Bailey, Christophe Pannecouque

Mots clés

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Résumé

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Les flavonoïdes sont des composés naturels appartenant à la famille des polyphénols, qui sont étudiés depuis de nombreuses années pour leur caractère antioxydant ainsi que leurs propriétés thérapeutique. La mise en évidence, pour certaines d’entre eux, d’une activité vasorelaxante variant en fonction de leur structure, en fait un modèle d’étude de choix pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Le 3’,4’-dihydroxyflavonol (DiOHF) est le dérivé le plus décrit pour son fort potentiel en terme de propriétés cardioprotectrices et antioxydantes et est considéré comme un composé d’intérêt dans le traitement anti-ischémique, bien que sa faible solubilité dans l’eau soit un facteur limitant pour son utilisation. Dans ce contexte, notre premier objectif a été de synthétiser une trentaine de dérivés du DiOHF, fonctionnalisés par un groupement hydrophile, tout en préservant ses propriétés antioxydantes et pour certaines des structures obtenues, ses propriétés vasorelaxantes. Pour cela, nous avons développé une méthode de synthèse rapide utilisant les irradiations micro-onde, qui nous a permis d’optimiser les rendements, de réduire les temps de réaction et qui ne conduit à aucune formation de sous-produits. Notre second objectif a été de déterminer l’activité antioxydante de ces dérivés flavonoïques par des tests mettant en œuvre des réactions de compétition avec des radicaux libres. Faisant suite à ce premier screening, des études biologiques chez le rat ont été réalisées sur les composés montrant les meilleures performances. A partir d’essais in vitro et in vivo nous avons démontré, l’innocuité de ces dérivés flavonols, et le fort impact des modifications de structure sur l’activité vasorelaxante et antioxydante, ainsi que sur la récupération fonctionnelle et métabolique consécutive à une ischémie/reperfusion myocardique. Un autre champ d’action de ces flavonols hydrosolubles pourrait être d’explorer leur utilisation dans le traitement du diabète de type 2. Pour cela nous avons greffé deux motifs antidiabétiques, correspondant à des molécules actives déjà utilisées dans le traitement de l’insulinorésistance, sur les dérivés flavonols les plus cardioprotecteurs et/ou vasorelaxants de notre série, ainsi que sur des dérivés de l’acide cinnamique. Ces composés ont été testés pour leur activité antioxydante, laissant supposer un potentiel significativement supérieur aux analogues antidiabétiques non fonctionnalisés, en termes de protection antioxydante et fonctionnelle.