Régulation de l'épissage de la télomérase lors de la lymphomagenèse induite par l'herpèsvirus oncogène aviaire de la maladie de marek

Regulation of splicing of the avian telomerase gene during lymphomagenesis induced by an avian oncogenic herpesvirus of Marek disease

• Auteur / Autrice : Souheila Amor
• Direction : Sylvie Laurent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie, spécialité Virologie
• Date : Soutenance le 10/12/2010
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : SST/E.U. Transcription et Lymphome Viro-Induit
• Jury : Président / Présidente : Alain Legrand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Georges Périquet, Benoit Muylkens
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Sadzot, Chantal Trentesaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines virales

Transcription génétique

Lymphomes

Maladie de Marek

Virus de la maladie de Marek

Télomérase

Épissage (génétique)

Mots clés libres

Herpesvirus

Maladie de Marek

Oncogenèse

Épissage

NMD

Télomérase

ICP27

Protéines SR

Herpesvirus

Marek Disease

Oncogenesis

Splicing

NMD

Telomerase

ICP27

SR proteins

Résumé

La télomérase, composée de l‘ARN TR et de la protéine TERT, responsable du maintien de la longueur des télomères est surexprimée dans la majorité des cellules cancéreuses. La dynamique de la régulation post-transcriptionnelle de TERT sur l‘activation de la télomérase a été étudiée dans le modèle de lymphomagenèse induite par l‘herpesvirus oncogène aviaire de la maladie de Marek. L‘augmentation de l‘activité télomérase des TCD4+ lors de l‘apparition des lymphomes résulte d‘une hausse du transcrit constitutif et de celle des transcrits cibles de la voie de dégradation du « non-sense mediated decay » (NMD) alors que l‘activité télomérase basale des TCD4+ non infectés est contrôlée par les isoformes dominantes négatives. La caractérisation de la protéine virale ICP27 de MDV-1, régulateur potentiel de l‘épissage des gènes, qui s‘exprime pendant la phase de réplication lytique du virus a complété cette étude. ICP27 est capable de co-localiser et d‘interagir avec les protéines SR du splicéosome ainsi que de réguler négativement l‘épissage des gènes cellulaire TERT et viral vIL8 de manière similaire à ICP27 de l‘herpesvirus simplex 1. Le modèle naturel de lymphomagenèse induite par MDV-1 a permis d‘établir pour la première fois un lien entre l‘activation de la télomérase in vivo et la régulation de l‘épissage de TERT, à laquelle pourrait participer la protéine virale ICP27.

The telomerase, consisting of an RNA template (TR) and a reverse transcriptase (TERT) maintains telomere length and is highly expressed in the majority of cancer cells. The splicing regulation of TERT was studied in Marek‘s disease (MD), a natural lymphoma induced by MDV-1, the avian MD herpesvirus. Telomerase activation observed in TCD4+ cells at the onset of MD lymphoma was due to an increase of constitutively spliced and « non-sense mediated decay » (NMD) while basal telomerase activity of non infected TCD4+ cells was controlled by dominant negative isoforms. In addition, the viral protein ICP27, a putative regulator of splicing, expressed during MDV-1 lytic infection was characterised. ICP27 co-localized and interacted with spliceosome SR proteins and negatively controlled splicing of TERT and vIL8 viral gene in a way similar to that of ICP27 of herpesvirus simplex 1. The MD model provides the only data on the in vivo regulation of TERT splicing, possibly mediated by ICP27, and telomerase activation during lymphomagenesis induced by a herpesvirus in its natural host.